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新型PDE4B4营地特异性磷酸二酯酶同工型的分子克隆和亚细胞分布
我们具有编码PDE4B4的孤立cDNA，这是一种新的营地磷酸二酯酶（PDE4），具有新的特性。PDE4B4的氨基酸序列表明它是由PDE4B基因编码的，但它与先前隔离的PDE4B1，PDE4B2和PDE4B3同工型不同，它通过存在17个氨基酸的新N端区域而存在。PDE4B4包含上游保守区域1（UCR1）和UCR2调节单元，它们是“长” PDE4同工型的特征。RNase保护表明，PDE4B4 mRNA优先在肝脏，骨骼肌和大脑的各个区域中表达，这与其他已知的PDE4B长形式，PDE4B1和PDE4B3的组织分布模式不同。在变性条件下，PDE4B4 cDNA在COS7细胞中的表达产生了85 kDa的蛋白质。重组，COS7细胞表达的PDE4B4的亚细胞分级表明该蛋白质位于
磷酸二酯酶-5 抑制对系统性右心室大小和功能的影响 - 一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究
11 瑞士伯尔尼大学医院 Inselspital 心脏病学、预防心脏病学和运动医学大学诊所 12 瑞士苏黎世大学儿童医院心脏病学系 13 奥地利维也纳医科大学维也纳综合医院生物医学成像和图像引导治疗系 14 瑞士洛桑大学 (UniL) 生物与医学学院 15 瑞士日内瓦日内瓦大学医院 (HUG) 心脏病学分部 16 参与中心和研究人员的完整列表见附录。 * 这些作者对研究设计、数据解释和手稿准备做出了同等贡献。 通讯地址 Matthias Greutmann，医学博士，先天性心脏病负责人，苏黎世大学医院心脏中心，Raemistrasse 100，8091 苏黎世，瑞士。电子邮件：Matthias.greutmann@usz.ch；电话：++41 44 255 3883 字数：3510字
评论文章：一种新型的磷酸二酯酶...
肝细胞癌（HCC）是全球最常见和致命的肝癌类型之一。从这个意义上讲，二乙基硝基胺（DEN）已被确定为影响这种疾病发育和营养的有效致癌物。目前的工作着重于确定磷酸二酯酶（PDE）酶，尤其是PDE5是否可以作为DEN诱导的HCC治疗的靶标。PDE5抑制剂最近被广泛用作心血管疾病和勃起功能障碍的治疗药物，通过调节与肿瘤的肿瘤疗程有关的关键信号通路，例如CGMP-PKG，JNK，JNK和Map pathways。这些途径对于细胞增殖，凋亡和转移非常重要，它们的失调有助于HCC的侵略性。这项研究评估了PDE5抑制剂抑制增殖，诱导凋亡和改变肿瘤微环境的潜力，从而有可能改善标准化疗和免疫疗法的干预措施。通过与这些药物一起介绍某些PDE同工型，可能会出现抗癌反应，这是对癌细胞和有利于肿瘤生长的微环境的复杂机制的一部分。初步审查表明，PDE抑制剂可能是克服当前治疗的某些缺点，尤其是耐药性的发展和这些治疗方法的毒性作用，可能是一种有希望的治疗方法。加法临床研究对于确定安全性，适当的OSAGE和长期
磷酸二酯酶4在肿瘤中的多面作用
磷酸二酯酶4（PDE4）是一种特异性水解第二信使训练营的酶，在调节多种细胞功能中具有关键作用。近年来，PDE4对癌症研究引起了极大的兴趣，并且其在肿瘤发生和发育中的作用已逐渐阐明。研究表明，通过促进细胞增殖，迁移，入侵和抗凋亡，PDE4的异常表达或PDE4活性异常与多种癌症的起始和进展有关，包括肺，结直肠癌和血液学癌症。此外，PDE4还影响了肿瘤免疫微环境，通过抑制抗肿瘤免疫反应，减少T细胞激活并促进肿瘤相关的巨噬细胞极化，通过抑制抗肿瘤的免疫反应，降低T细胞激活，从而影响肿瘤免疫微环境。但是，PDE4家族可能具有致癌作用和抑制肿瘤的作用，这可能取决于肿瘤的特定类型和等级。PDE4抑制剂已引起了巨大的兴趣，直接抑制肿瘤细胞生长并恢复免疫监测能力，以增强肿瘤细胞的清除。目前正在研究几种PDE4抑制剂，目的是探索它们在癌症治疗中的潜力，尤其是在具有免疫检查点抑制剂的组合策略中，以改善治疗性效率并减轻常规化学疗法的副作用。本综述提供了肿瘤发生，耐药性，免疫疗法和抑制剂的抗肿瘤作用的PDE4的概述，旨在指导PDE4作为肿瘤疗法的新靶标。
磷酸二酯酶4抑制剂对人树突状细胞功能的调节：治疗呼吸道疾病的潜在相关性
摘要：磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制剂是小分子药物，通过增加免疫细胞中cAMP的cAMP水平，引起了广泛的抗炎性效果。因此，PDE4抑制剂被积极地研究为以潜在炎症发病机理为特征的多种人类疾病中的治疗选择。树突状细胞（DC）是炎症和免疫反应的检查点，根据其激活状态而导致激活和衰减负责。本评论显示了证据表明，PDE4抑制剂通过减少炎症和Th1/Th17偏振细胞因子的分泌来调节炎症性DC激活，尽管尽管保留了共拟合分子的表达以及CD4+ T细胞激活潜力。此外，在存在PDE4抑制剂的情况下激活的DC会诱导效应T细胞的优先Th2偏斜，保留了Th2吸收趋化因子的分泌并增加T细胞调节介质的产生，例如IDO1，TSP-1，TSP-1，VEGGF-A，VEGGF-A和amphiregulin。最后，PDE4抑制剂选择性地诱导表面分子CD141/血栓瘤蛋白/BDCA-3的表达。这种细胞调整的结果是免疫调节的DC，与经典抗炎药物（如皮质类固醇）诱导的DC不同。将讨论对PDE4抑制剂治疗呼吸疾病（例如COPD，哮喘和COVID-19）的可能影响。
肺动脉高压 - 5型磷酸二酯酶
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磷酸二酯酶-4 抑制作为风湿病相关间质性肺病治疗策略的原理
摘要 与类风湿性关节炎或系统性硬化症等结缔组织疾病相关的间质性肺病 (ILD) 可统称为系统性自身免疫性风湿病相关 ILD (SARD-ILD) 或风湿性肌肉骨骼疾病相关 ILD。SARD-ILD 导致大量发病率和死亡率，因此，迫切需要针对 SARD-ILD 中纤维化和炎症途径的有效疗法。磷酸二酯酶 4 (PDE4) 水解环磷酸腺苷，而环磷酸腺苷调节参与炎症过程的多种途径。PDE4 在炎症性疾病患者的外周血单核细胞中过度表达。然而，缺乏关于纤维化条件下全 PDE4 抑制的临床数据。PDE4B 亚型在脑、肺、心脏、骨骼肌和免疫细胞中高度表达。因此，抑制 PDE4B 可能成为治疗纤维化 ILD（例如特发性肺纤维化 (IPF) 和 SARD- ILD）的新方法。PDE4B 抑制的临床前数据已初步证明其具有抗炎和抗纤维化活性，并且与泛 PDE4 抑制剂相比，其胃肠道毒性潜力降低。在针对 IPF 患者的概念验证 II 期试验中，与安慰剂相比，目前唯一处于临床开发阶段的 PDE4B 抑制剂 nerandomilast (BI 1015550) 可防止肺功能在 12 周内下降。PDE4B 抑制的潜在临床益处目前正在 III 期试验中进行研究，其中两项试验评估了 nerandomilast 在 IPF 患者（FIBRONEER-IPF）或除 IPF 以外的进行性肺纤维化患者（FIBRONEER-ILD）中的作用。在这里，我们回顾了临床前和临床数据，为 PDE4B 抑制作为 SARD-ILD 患者的治疗策略提供理论依据。
肺动脉高压 - 磷酸二酯酶5型抑制剂事先授权政策
tadalafil和Sildenafil在Raynaud的现象患者中有一些数据，其剂量以PAH的优势提供。5-8在许多情况下，患者也患有硬皮病。的好处，例如降低频率和较短的攻击持续时间，以及有关数字溃疡的选定参数。疾病概述PAH是一种严重但罕见的病情，影响了美国少于20,000名患者。9,10在五个不同的组中，它被分类在第1组肺动脉高压中。在这种进行性疾病中，肺中的小动脉被狭窄，限制或阻塞，导致心脏更努力地泵血，从而导致活动障碍。尽管诊断的平均年龄在36至50岁之间，但任何年龄的患者都可能受到儿科患者的影响。pah定义为平均肺动脉压（MPAP）> 20 mmHg（在休息处），其肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg，通过心脏导管测量的肺血管耐药> 2木单元。17 PAH的预后被描述为贫困，中位生存率约为3年。然而，主要是由于药理疗法的进步，长期预后有所改善。指南各种指南涉及上述条件的PDE5抑制剂。
磷酸二酯酶同工酶和 cAMP 区室在阻塞性肺病新疗法开发中的作用
摘要：第二信使分子 3'5'-环磷酸腺苷 (cAMP) 对哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD) 和特发性肺纤维化 (IPF) 等肺部疾病具有多种有益作用。cAMP 在哮喘和 COPD 中具有支气管扩张作用，同时还具有抗纤维化特性，可限制纤维化。磷酸二酯酶 (PDE) 代谢 cAMP，从而调节 cAMP 信号传导。虽然一些现有疗法可以抑制 PDE，但只有广泛的家族特异性抑制剂。对 cAMP 信号传导区室的了解（其中一些以脂质筏/洞穴为中心）引起了人们对定义特定 PDE 亚型如何维持这些信号微区室的兴趣。阻塞性肺病中 PDE 表达可能改变，从而导致 cAMP 信号传导异常，对此的研究很少。我们认为，抑制特定的 PDE 亚型可通过放大离散微区中的特定 cAMP 信号来改善阻塞性肺病的治疗。
人类尾状核中可卡因使用障碍的细胞类型特异性多摩学分析建议磷酸二酯酶作为药理靶标
1精神病学系的遗传流行病学系，中央心理健康研究所，曼海姆医学院，海德堡大学，德国曼海姆，海德堡大学； 2德国曼海姆海德堡大学医学院曼海姆医学院中央心理健康研究所转化脑研究系； 3德国曼海姆的Hitbr Hector Translation Brain Research GGMBH； 4德国海德堡的德国癌症研究中心（DKFZ）； 5波恩医学与大学医院博恩研究所重建神经生物学研究所，德国波恩； 6海德堡大学医学院曼海姆医学院心理健康研究所心理药理学研究所，德国曼海姆68159； 7 Louis A. Faillace，医学博士，医学博士，精神病学和行为科学系，麦戈文医学院，德克萨斯大学健康科学中心，休斯敦，休斯敦，德克萨斯州休斯敦，美国德克萨斯州77054，美国； 8中央心理健康研究所，医学院曼恩海姆，海德堡大学，德国曼尼海姆市医学院曼海姆，中央心理健康研究所，生物库中心，生物库中心