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World File Search System离子通道
Waixenicin A，一种来自海洋的 TRPM7 抑制剂
离子通道是治疗药物的第三大靶点。离子通道药理学是寻找人类疾病新治疗方案的重要研究领域。近十年来，人们对瞬时受体电位 (TRP) 家族的离子通道蛋白，即黑素亚家族成员 7 (TRPM7) 的兴趣日益浓厚，将其作为新兴的药物靶点。TRPM7 是一种双功能蛋白，具有与活性激酶结构域融合的镁和钙传导二价离子通道。TRPM7 在包括大脑在内的人体组织中普遍表达，并调节各种细胞生物学过程，如镁和钙稳态、细胞生长和增殖以及胚胎发育。由于 TRPM7 对细胞内 Mg·ATP 水平波动具有独特的敏感性，因此 TRPM7 在神经元中提供了细胞代谢状态和细胞内钙稳态之间的联系。因此，该蛋白质在缺血和缺氧性神经元细胞死亡和脑损伤中起着关键作用，并且是脑缺血和中风中关键的非谷氨酸机制之一。目前，最有效和最具体的 TRPM7 抑制剂是 waixenicin A，它是来自夏威夷软珊瑚 Sarcothelia edmondsoni 的一种二萜类化合物。使用 waixenicin A 作为药理学工具，我们证明 TRPM7 参与促进体外神经突生长。最近，我们发现 waixenicin A 可减轻缺氧缺血性脑损伤并保留小鼠新生的长期行为结果。我们在此表明 TRPM7 是中枢神经系统疾病和障碍的新兴药物靶点，而 waixenicin A 是这些疾病的可行药物先导。
长 QT 综合征的精准医疗：患者特异性 iPSC 占据主导地位
长 QT 综合征 (LQTS) 是一种有害的心律失常综合征，主要由离子通道的表达失调或功能异常引起。室性心律失常、心悸和晕厥的主要临床症状因 LQTS 亚型而异。恶性心律失常的易感性是心肌细胞动作电位 (AP) 复极延迟的结果。LQTS 有 17 种不同的亚型，与 15 种具有单基因突变的常染色体显性基因有关。然而，由于修饰基因的存在，相同的突变可能导致不同携带者的临床表现完全不同。在这篇综述中，我们描述了各种离子通道在协调 AP 中的作用，并讨论了各种类型 LQTS 的分子病因。我们重点介绍了使用患者特定的诱导多能干细胞 (iPSC) 模型来表征与 LQTS 相关的基本机制。为了减轻 LQTS 的后果，治疗策略最初侧重于针对离子通道活性的小分子。下一代治疗将从 LQTS 患者特异性 iPSC 平台的开发中获益，该平台由全基因组测序、CRISPR 基因组编辑和机器学习等最先进的技术提供支持。使用 LQTS 患者特异性心肌细胞进行深度表型分析和高通量药物测试预示着 LQTS 精准医疗的到来。
2022个个人生物医学研究奖
神经元，大脑的构件，通过某些带电离子（例如钠，钾，钙，氯化物）在其细胞膜上的运动而产生的电信号相互通信。电信号由膜通道的选择性开放或闭合来控制，膜通道与神经元通路一起代表大脑的电路。离子通道基因中的突变可能会导致通道功能的损失或增长，而通道功能（通道病）在大脑发育过程中有助于正常神经元电路和神经发育障碍（NDD）的破坏，包括自闭症，发育迟缓，智力障碍，智力障碍和表情。这些疾病的标志是脑皮质中兴奋性或抑制性电活动的不平衡。在大多数情况下，多种因素会影响平衡，例如遗传表达，环境因素和复杂的补偿机制。不幸的是，通道病如何导致NDD的理解很少，并且基于临床病史的反复试验设计了数百万受影响的儿童的疗法，而不是基于特定儿童的理性干预措施。为了满足这种未满足的需求，我建议证明离子通道功能的改变如何影响在健康和疾病状态下经验观察到的脑运动皮层神经元的电活动。我将使用我的设计算法来模拟模拟实验数据的离子通道模型。开源软件将促进生物神经元网络的模拟，分析和优化。这样的计算工具提供了一个机会，可以检查NDD的潜在神经元机制，以及如何将靶向治疗转化为诊所，最终将兴奋性归还到神经型水平。将这种方法转换为钠通道的特定突变，我已经能够证明一名9岁患者的健康状况改善，该患者从每天癫痫发作五次癫痫发作到几乎没有癫痫发作。我的工作假设是，一个模拟大型皮质网络的模拟平台将使您可以检查广泛的通道病的影响是可能的。原则上，我将模拟人类原发性运动皮层，以模拟已知载体中离子通道基因突变产生的神经元放电模式如何影响皮质回路中单个神经元的内在兴奋性。反过来，我将迭代地调节不同离子通道的生物物理特性，以模拟已知药物的作用，这将使能够鉴定出新药物开发的靶标。如果我成功，这种方法将大大增加对NDD的了解，使儿科医生能够恢复适当的神经元功能，以减轻该疾病的症状并加速发现针对每个孩子病情量身定制的有效疗法。
心律失常发生：两个时钟的故事？
然而，随后的50年见证了对心律不齐机制及其生物分子基础4,5的增强的理解。这伴随着发现相当数量的其潜在膜离子通道和细胞内离子转运调节蛋白分子，以及它们在正常和心律不齐活性中的精确作用6。在过去的二十年中，合并证据的合并强烈表明，心脏的这种正常电功能是膜离子通道与细胞内离子转运调节蛋白分子之间动态和精心策划的相互作用的结果。这些见解都增强了我们对现有药物作用的药理机制的理解，并为药物开发提供了新颖的生理靶标。然而，临床实践可能并未从这些进步中受益。心律不齐仍然是一个主要的临床问题。他们的疗法在心脏病的许多其他领域经常落后。
定量评估临床前铸造的原代基因编辑人干细胞中染色体重排的定量评估
研究人员开发了具有越来越复杂和规模的神经系统的计算模型，通常情况下，从头开始模型的开发是不切实际且效率低下的。因此，迫切需要快速找到，评估，重复使用和建立其他研究人员开发的模型和模型组件。我们介绍了Neuroml数据库（Neuroml-db.org），该数据库已开发出来，以满足这一需求并汇总其他模型共享资源。Neuroml-DB存储以前已转换为模块化神经模型描述语言的离子通道，细胞和网络的1,500多个离子通道，细胞和网络模型。数据库还提供了与其他神经科学模型数据库（模型，开源大脑）的相互链接以及对原始模型出版物的访问（PubMed）。这些链接以及神经科学信息框架（NIF）搜索功能提供了与其他神经科学社区建模资源的深入集成，并极大地促进了寻找合适的重复使用模型的任务。作为一种中间语言，NeuroMl及其工具生态系统可以有效地翻译模型为其他流行的模拟器格式。模块化性质还可以有效地分析大量模型和对其性质的检查。数据库的搜索功能以及基于Web的可编程在线界面，使研究人员社区可以快速评估存储的模型电力学，形态和计算复杂性属性。此分析提供了有关模型相似性的进一步信息，以丰富数据库搜索。我们使用这些功能来对神经元和离子通道模型进行数据库规模分析，并描述由细胞模型簇在模型性能和f构图的空间中形成的新型四面体结构。
Progress interrogating TRPMPZQ as the target of praziquantel
AU：请检查并确认所有标题级别均正确显示：吡喹酮 (PZQ) 是一种长期用于治疗寄生扁虫感染的药物疗法。这些疾病包括由寄生血液、肺和肝吸虫以及各种绦虫感染引起的疾病。尽管 PZQ 的临床使用历史已超过 40 年，但其寄生虫靶标长期以来一直无法确定。然而，来自褪黑素亚家族 (TRPM PZQ) 的扁虫瞬时受体电位离子通道最近被确定为 PZQ 作用的靶标。本文评估了最近对 TRPM PZQ 的实验进展，包括突出该离子通道特性的生化、药理学、遗传学和比较系统发育数据。本文提出了支持 TRPM PZQ 是 PZQ 治疗目标的各种证据，以及进一步研究这种重要临床药物作用机制的其他优先事项。
电压门控钾通道在与年龄相关的神经退行性疾病中的治疗作用
电压门控离子通道对于膜电位维护，体内平衡，电信号产生和控制Ca 2+流过膜至关重要。在所有离子通道中，神经元兴奋性的关键调节剂是最大的K +通道家族的电压门控钾通道（K V）。由于大脑衰老的ROS高水平，K +通道可能受氧化剂的影响，并且是衰老和神经变性过程的关键。本综述提供了有关研究最多的神经退行性疾病中的通道病的新见解，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿疾病或脊椎脑性共济失调。这些神经退行性疾病中的主要受影响的K V通道是K V 1，K V 2.1，K V 3，K V 4和K V 7。此外，为了防止或修复这些神经退行性疾病的发展，已经提出了先前的K V通道调节剂作为治疗靶标。
先天性长QT综合征的诊断、处理和治疗策略
摘要 先天性长 QT 综合征 (LQTS) 的特征是心率校正 QT 间期延长和危及生命的心律失常，导致晕厥和猝死。在多达 75% 的 LQTS 病例中，编码心脏离子通道、辅助离子通道亚单位或调节离子通道功能的蛋白质的基因变异已被确定为致病突变。根据潜在的基因缺陷，LQTS 被细分为不同的亚型。对 LQTS 的遗传背景和病理生理学的深入了解已导致确定最常见遗传亚型的基因型-表型关系、识别表型的遗传和非遗传修饰因素、优化风险分层算法和发现 LQTS 的基因特异性疗法。尽管如此，尽管 LQTS 领域取得了这些巨大进步，但仍然存在巨大的知识空白。例如，高达 25% 的 LQTS 病例仍然无法确定基因型，这妨碍了正确识别有风险的家庭成员，而且，是什么决定了疾病严重程度的巨大差异，在很大程度上仍不得而知，即使在同一个家族中，相同的突变也会导致一些携带者出现恶性心律失常，而在其他携带者中，这种疾病在临床上是无症状的。在本综述中，我们总结了目前关于 LQTS 诊断、临床管理和治疗策略的证据。我们还讨论了新的科学发展和研究领域，这些发展和研究领域有望提高我们对基因型阴性患者复杂遗传结构的理解，从而改善无症状突变携带者的风险分层，并提供更有针对性的（基因特异性甚至突变特异性）治疗。
药物成瘾的分子神经生物学
偶联因子（称为 G 蛋白）、第二信使 [例如 cAMP、cGMP、Ca 2 +、一氧化氮 (NO) 和磷脂酰肌醇 (PI) 和花生四烯酸 (AA) 的代谢物] 和蛋白质磷酸化（包括蛋白激酶对磷蛋白的磷酸化和蛋白磷酸酶对磷蛋白的去磷酸化），介导神经递质对其靶神经元的多种作用。第二信使依赖性蛋白激酶（例如由 cAMP 或 Ca 2 + 激活的蛋白激酶）被归类为蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，因为它们在丝氨酸或苏氨酸残基上磷酸化底物蛋白。每个第二信使依赖性蛋白激酶磷酸化都引用一组特定的底物蛋白（可视为第三信使），从而导致神经递质的多种生物反应。对神经递质的多种生物反应可分为三大类。在某些情况下，细胞内信使介导某些神经递质在打开或抑制特定离子通道方面的作用。然而，细胞内信使介导神经递质对其目标神经元的许多其他作用。有些相对短暂，涉及调节神经元的一般代谢状态、合成或释放神经递质的能力以及各种受体和离子通道对各种突触输入的功能敏感性。其他相对长寿，通过调节目标神经元中的基因表达来实现。因此，神经递质通过调节细胞内信使通路和改变基因转录和蛋白质合成，改变了靶神经元中受体和离子通道的数量和类型、这些神经元中细胞内信使系统的功能活动，甚至改变了神经元形成的突触的形状和数量。该图是为了说明细胞内信使系统可以放大神经递质的作用：神经递质与其受体（第一信使水平）结合的单一事件可以通过第二、第三、第四等信使水平起作用，从而产生越来越广泛的生理效应。改编自 Hyman 和 Nestler 1993。