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用于传感离子通道的石墨烯场效应晶体管...
石墨烯场效应晶体管（G-FET）似乎是用于感测电荷的合适候选者，因此引起了对离子和化学检测的浓厚兴趣。尤其是它们的高灵敏度，化学鲁棒性，透明度和弯曲性，具有独特的结合，用于接口生活和软质。这里证明了它们通过将它们与离子通道偶联受体（ICCR）相结合的能力来证明它们的能力。这些受体在活细胞膜内自然或人工表达，以产生感兴趣的化学物质。在这里，这些生物传感器已成功地与G-FET阵列结合使用，该阵列将ICCR的生物激活转换为可读的电子信号。该混合生物电机设备利用生物体受体的优势和石墨烯场的效应，可以选择性检测生物分子，这是当前电子传感器的缺点。此外，G-FET允许歧视离子滤光器的极性，否则这些频率却隐藏在常规的电生理记录中。G-FET阵列具有的多站点记录能力为多尺度感测和高吞吐量筛选的蜂窝溶液或分析物提供了许多可能性，这既是健康和环境监测的基本兴趣又具有应用的兴趣。
谷氨酸作用于酸性离子通道，导致缺血性脑损伤
谷氨酸传统上被视为第一个激活NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡途径1,2中的细胞死亡途径，但使用NMDAR拮抗剂进行了不成功的临床试验，暗示了其他机制3-7的参与。在这里，我们表明谷氨酸及其结构类似物，包括NMDAR拮抗剂L-AP5（也称为APV），通过与酸中毒诱导的中风中神经毒性相关的酸性离子通道（ASICS）介导的稳健性电流4。谷氨酸增加了ASIC对质子的亲和力及其开放概率，从而在体外和体内模型中加剧了缺血性神经毒性。定向诱变，基于结构的建模和功能测定法显示ASIC1A外细胞外结构域中的真正的谷氨酸结合腔。计算药物筛选确定了一个小分子LK-2，该分子与该空腔结合并废除了ASIC电流的谷氨酸依赖性增强，但避免了NMDARS。lk-2减少了缺血性中风的小鼠模型中的梗塞体积并改善了感觉运动恢复，让人联想到在ASIC1A敲除或其他阳离子通道4-7的小鼠中看到的。我们得出的结论是，谷氨酸是ASIC的阳性变构调节剂，以加剧神经毒性，并优先针对NMDARS上的ASIC上的谷氨酸结合位点靶向，以开发NMDAR Antagonist的精神病性副作用，以开发中风治疗。
定向应变干扰固态离子通道中的离子传输
图 4. 一组极坐标曲线，描述了在不同应变大小下 K + 渗透石墨烯嵌入的 N 4 O 2 孔隙时，单轴应变方向的变化。每个传导点模拟 150 纳秒。除了 N 4 O 2 孔隙外，还展示了通过单轴应变 18-冠-6 孔隙的渗透，作为各向同性响应的示例（黑色圆圈和实线）。所有连续线都是模拟数据的 - 型拟合，作为视觉指南添加。𝐴𝑒𝑥𝑝（𝐵𝑐𝑜𝑠𝜑）对应的数据不确定性与图 2 中显示的垂直条具有相同的量级。
trpv3和cav3.2离子通道在小鼠卵中功能相互作用
6 Centro de Investigación de Estudios Avanzados del Maule, Universidad Católica del Maule, 3480112 Talca, Chile Oocyte maturation or the acquisition of meiotic competence requires a controlled expression of proteins that supports this process in preparation for fertilization.两者均由高度调节的离子稳态确定卵母细胞的成熟和受精。几个离子通道，调节多种细胞过程，据报道在包括哺乳动物在内的不同物种的卵中表达。受精始于成熟卵母细胞中的精子 - 特异性磷脂酶（PLC）。Ca 2+流入需要在卵母细胞中积聚Ca 2+以准备受精，并在受精过程中补充其细胞内存储，从而支持Ca 2+振荡和卵子激活。卵子激活包括在其他过程之间形成前核，皮质颗粒外胞菌病，多植物的封闭性和减数分裂II，以支持向早期胚胎发育过渡的其他过程。电压门控活化的钙通道Cav3.2通道已被表达，并有助于对钙储存的补充，以准备小鼠卵中的受精。此外，已经显示出在小鼠卵中表达的阳离子非选择性通道TRPV3的瞬态受体通道TRPV3（一种阳离子非选择性通道），但是其生理功能目前尚不清楚。在这里，我们表明TRPV3和CAV3.2在小鼠卵中功能相互作用。使用缺乏TRPV3和CAV3.2蛋白的卵，我们评估它们在皮质颗粒分布中的作用。方法：使用KO动物模型，共焦显微镜，生物信息学和斑块钳电生理学，我们测试了离子通道在小鼠卵中的表达和功能，并评估了它们在皮质颗粒动力学中的作用。结果：TRPV3KO卵中的Cav3.2 -20 mV时的Cav3.2电流显着降低（8pa/pf wt卵，trpv3ko卵中的3,75 pa/pf）。TRPV3电流（41 pa/pf在wt中为41 pa/pf，而在cav3.2ko卵中的30,5 pa/pf）。trpv3ko卵显示，与WT卵相比，标记为透镜culinaris凝集素的荧光强度测量的质膜中的CG密度显着降低。生物信息学方法揭示了CAV3.2和TRPV3蛋白之间物理相互作用的可能位点/残基。我们的结果表明，Cav3.2和TRPV3的功能和/或物理相互作用可能将关键细胞过程调节为皮质颗粒分布，在哺乳动物中卵向胚胎过渡的基础。致谢：Fondecyt 1221308; Fondequip Anid EQM200122
解开离子通道与胰腺星状细胞激活之间的连接
抽象的静止胰腺星状细胞（PSC）仅代表胰腺组织的比例很低，但是它们的激活导致基质重塑和与慢性胰腺炎和胰腺导管性性阴性性腺瘤瘤（PDAC）相关的病理学相关的纤维化（PDAC）。PSC激活可以通过各种应力诱导，包括酸中毒，生长因子（PDGF，TGFβ），缺氧，高压或与胰腺癌细胞的细胞间通信。激活的PSC靶向代表了一种有希望的治疗策略，但是关于PSC激活的基础的分子机制知之甚少。鉴定与慢性胰腺炎和PDAC中与脱木质有关的PSC激活的新生物标志物可能导致外分泌胰腺疾病治疗的新治疗靶标。 离子通道和转运蛋白是跨膜蛋白，包括包括PDAC在内的许多生理和病理过程。 他们众所周知，它们可以充当组织微环境的生物传感器，并且可以轻松地用于药物。 但是，它们在PSC激活中的作用尚未完全理解。 在这篇综述中，我们简要讨论了活化的PSC在胰腺炎症和病理纤维化中的作用（与慢性胰腺炎和PDAC有关），并在这些过程中描述了特定离子通道和转运蛋白（Ca 2+，K +，Na +和Cl）在这些过程中的作用。鉴定与慢性胰腺炎和PDAC中与脱木质有关的PSC激活的新生物标志物可能导致外分泌胰腺疾病治疗的新治疗靶标。离子通道和转运蛋白是跨膜蛋白，包括包括PDAC在内的许多生理和病理过程。他们众所周知，它们可以充当组织微环境的生物传感器，并且可以轻松地用于药物。但是，它们在PSC激活中的作用尚未完全理解。在这篇综述中，我们简要讨论了活化的PSC在胰腺炎症和病理纤维化中的作用（与慢性胰腺炎和PDAC有关），并在这些过程中描述了特定离子通道和转运蛋白（Ca 2+，K +，Na +和Cl）在这些过程中的作用。
瞬态受体电势梅拉斯汀7（TRPM7）离子通道
摘要：Waixenicin A是八角形肌s骨Edmondsoni的异干二萜，是TRPM7离子通道的选择性，有效的抑制剂。研究Waixenicin A的结构 - 活性关系（SAR），我们从S. Edmondsoni分离并分离了相关的二萜。除了已知的二烯酸A（1）和B（2）外，我们还纯化了六种异乙烷二萜，7 s，8 s-8 s-Epoxywaixenicins a（3）和B（4），12-二酰基韦二烯酸A（5），Waixenicin E（Waixenicin e（6），Waixenicin f（7）和20-8），以及20-8）。我们通过NMR和MS分析阐明了3-8的结构。化合物1、2、3、4和6在基于细胞的测定中抑制TRPM7活性，而5、7和8则无活性。出现了一个初步的SAR，表明对九元环的改变并没有减少活性，而12-乙酰毒性组与二氢吡喃结合使用似乎是TRPM7抑制作用所必需的。通过形成共轭氧化核离子中间体，提出生物活性化合物为潜在电物质。全细胞斑块钳实验表明，怀森辛素A抑制作用是不可逆的，与共价抑制剂一致，并且显示了Waixenicin b（2）的纳摩尔效力。1、3、7和8的构象分析（DFT）揭示了对Waixenicin A和同类物的构象的见解，并提供了有关拟议的药效团稳定的信息。
阿片类药物诱导的痛觉过敏和公差是由HCN离子通道驱动的
长时间暴露于阿片类药物会引起对疼痛刺激的敏感性（阿片类药物诱导的痛觉过敏，OIH），并且需要增加阿片类药物剂量以维持镇痛（阿片类药物诱导的耐受性，OIT），但是这两个过程的基础机制仍然保持模糊。我们发现，雄性小鼠原发性伤害性神经元中HCN2离子通道的药理阻滞或遗传缺失完全消除了OIH，但对OIT没有影响。相反，对中央HCN通道的药理抑制可缓解OIT，但对OIH没有影响。C-FOS的表达是神经元活性的标志物，通过诱导OIH的二阶神经元增加了C-FOS的表达，并且通过HCN2的外围阻滞或HCN2的遗传缺失来预防增加的HCN2，但HCN通道的脊柱障碍块对C-FOS的脊柱块对C-FOS的表达没有影响。总体而言，这些观察结果表明，OIH是由外围伤害感受器中的HCN2离子通道驱动的，而OIT则由位于CNS中的HCN家族的成员驱动。诱导OIH增加了伤害性神经元的cAMP，因此HCN2激活曲线的转移导致伤害感受器的增加。 HCN2的移位是由组成型活性μ-阿片受体（MOR）表达引起的，并被MOR拮抗剂逆转。 我们将阿片类药物诱导的MOR识别为六跨膜剪接变体，我们表明它通过组成型与G s的耦合而增加了cAMP。 因此， HCN2离子通道驱动OIH，可能是OIT，并且可能是成瘾治疗的新型治疗靶标。诱导OIH增加了伤害性神经元的cAMP，因此HCN2激活曲线的转移导致伤害感受器的增加。HCN2的移位是由组成型活性μ-阿片受体（MOR）表达引起的，并被MOR拮抗剂逆转。我们将阿片类药物诱导的MOR识别为六跨膜剪接变体，我们表明它通过组成型与G s的耦合而增加了cAMP。HCN2离子通道驱动OIH，可能是OIT，并且可能是成瘾治疗的新型治疗靶标。
雷帕霉素和模拟大环内酯免疫抑制剂对TRPM8离子通道的直接调节
提出的工作得到了国家研究，开发和创新办公室的研究赠款（赠款编号：134725，用于B.I.T.，134791，E.L.，137924，用于M.H.Ginop- 2.3.2-15-2016-00050，Ginop-2.3.3-15-2016-00004和Ginop-2.3.2.3.2-15-2016–00044）。B.I.T. 被授予匈牙利科学院的JánosBolyai研究奖学金。 M.R.，T.M.N。 和B.I.T. 得到了创新和技术部的新国家卓越计划[授予号授予编号，用于M.R.，UNKP-22-22-22-4-I-DE-87，用于T.M.M.M.M.M.N. T.V. 实验室的研究 得到了研究基金会的赠款-Flanders（FWO； G0B9520N），KU Leuven研究委员会（C2 -TRP），伊丽莎白女王伊丽莎白神经科学医学基金会和VIB。 该项目已从欧盟Horizon 2020研究与创新计划中获得资金，根据赠款协议号 739593。B.I.T.被授予匈牙利科学院的JánosBolyai研究奖学金。M.R.，T.M.N。 和B.I.T. 得到了创新和技术部的新国家卓越计划[授予号授予编号，用于M.R.，UNKP-22-22-22-4-I-DE-87，用于T.M.M.M.M.M.N. T.V. 实验室的研究 得到了研究基金会的赠款-Flanders（FWO； G0B9520N），KU Leuven研究委员会（C2 -TRP），伊丽莎白女王伊丽莎白神经科学医学基金会和VIB。 该项目已从欧盟Horizon 2020研究与创新计划中获得资金，根据赠款协议号 739593。M.R.，T.M.N。和B.I.T.得到了创新和技术部的新国家卓越计划[授予号授予编号，用于M.R.，UNKP-22-22-22-4-I-DE-87，用于T.M.M.M.M.M.N.T.V.得到了研究基金会的赠款-Flanders（FWO； G0B9520N），KU Leuven研究委员会（C2 -TRP），伊丽莎白女王伊丽莎白神经科学医学基金会和VIB。该项目已从欧盟Horizon 2020研究与创新计划中获得资金，根据赠款协议号739593。
使用新的表型机器学习方法预测离子通道变体的功能效应
离子通道编码基因的错义变异与一系列严重疾病有关。变异对生物物理功能的影响与临床特征相关，可归类为功能获得或丧失。这些信息有助于及时诊断、精准治疗和指导预后。功能表征是转化医学的一个瓶颈。机器学习模型可能能够通过预测变异的功能效应来快速生成支持证据。在这里，我们描述了一个多任务多核学习框架，该框架能够将功能结果和结构信息与临床表型相协调。这种新方法将人类表型本体扩展到基于核的监督机器学习。我们的功能获得或丧失分类器实现了高性能（平均准确度 0.853 SD 0.016，平均 AU-ROC 0.912 SD 0.025），优于传统基线方法和最先进的方法。性能在不同的表型相似性测量中都很稳定，并且对表型噪声或稀疏性基本不敏感。局部多核学习通过突出显示具有隐含基因型-表型相关性或潜在任务相似性的通道以供下游分析，提供了生物学洞察力和可解释性。
标题：开发用于开发和电生理验证的小型技术在离子通道和transpo
标题：开发针对孤儿癌或神经发育障碍的离子通道和转运蛋白上新分子开发和电生理验证的微型技术。pi和实验室的名称：Marco Lolicato and Elements S.R.L.研究主题/主题：生物物理学，工程，化学和分子生物学。主要摘要：博士生将通过实验室活动，临时研讨会和参与国会，转化医学的互补领域的技能，特别关注跨膜治疗目标的分子和功能方面，例如离子渠道和转移剂。通过与公司元素S.R.L.的合作，学生还将发展对微电子和电生理学的深入了解，这将使他在行业和学术领域的就业市场中具有竞争力。实验室主要用于涉及肿瘤病理和神经发育过程的离子通道和转运蛋白的生物物理学。实验室的目的是鉴定HV1通道在乳腺癌转移中的作用（1）； （2）KCC2通道相互作用组的分子机制； （3）二价VDAC1-己激酶复合物的分子结构。在实验室中，我们能够为结构和功能研究净化足够数量的蛋白质靶标，并且我们正在与国际公司积极合作开发新的抗癌分子。学生的进度将由实验室经理和工业导师不断监控。博士生将通过学习分子生物学和生化技术来进入这种情况，这将使他能够产生感兴趣的蛋白质，并获取必要的技能，以独立和无监督的电生理测量测量，以评估分子对纯化蛋白质的影响。博士生将学会评估蛋白质制备的质量并分析和解释电生理学数据。实验室进度报告将每周组织，并每月与公司经理举行虚拟会议。博士生还将在实验室和高通量电生理系统组成部分的电子设备中获得“故障排除”的经验。该项目具有很高的创新性和竞争性，因为它将实验室研究与用于电生理测量的微电源成分的开发相结合。实际上，目标是通过彻底筛选已经可用的化合物的商业分子库和库来鉴定抗肿瘤和神经发育分子，但已批准用于治疗不同的病理学（药物重新培养 /重新定位）。这些类型的筛选需要大量的实验和电生理测量。但是，由于Elements Company开发的工具并由博士生优化 /开发的工具，可以快速测试每天数十个分子。技术：电生理学，蛋白质表达和纯化，细胞生物学测定，计算方法（对接，分子动力学，蛋白质工程）。这种方法论方法的发展不仅对实验室和帕维亚大学都有用，而且最重要的是，对于国家和国际科学界而言，这是有用的。