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DNAJC6帕金森氏症中的神经发育和突触缺陷，可适应基因治疗
DNAJC6编码辅助蛋白，辅助蛋白是一种参与间突触前末端的网格蛋白介导的内吞作用（CME）的伴侣蛋白。双重突变引起复杂的早期神经退行性疾病，其特征是童年时期迅速进行性帕金森氏症。该疾病通常与其他NEU行，神经和神经精神病学特征有关。目前，对于这种情况，没有疾病改良的治疗方法，导致了明显的发病率和过早死亡的风险。为了研究儿童发作的DNAJC6帕金森氏症的潜在疾病机制，我们从三名具有致病功能DNAJC6突变的患者中产生了诱导的多能干细胞（IPSC），并随后开发了一种中脑多发性多巴胺多发性氨基疗法的疾病模型。与年龄匹配和CRISPR校正的同基因对照相比，神经元细胞模型揭示了疾病 - 特异性辅助蛋白缺乏以及突触囊泡回收和稳态的干扰。我们还观察到影响腹中脑模式和神经元成熟的神经发育失调。探索病毒载体介导的基因治疗方法的可行性，用len tiviral dnajc6基因转移治疗了IPSC衍生的神经元培养物，该基因恢复了辅助素的表达并营救了CME。我们的患者衍生的神经元模型提供了对辅助蛋白缺乏症的分子机制的更深入的见解，以及用于开发靶向精确治疗方法的强大平台。
Latrophilin-1粘附GPCR纳米簇在抑制突触中的重要作用
Latrophilin -1（LPHN1，aka Cirl1和Cl1; Gene符号ADGRL1）是一种粘附GPCR，已与兴奋性突触传播有关，作为α-洛洛内罗毒素的候选受体。在这里，我们分析了包含细胞外MYC表位标签的LPHN1的条件敲门/敲除小鼠。在所有实验中都使用了两个性别的小鼠。出乎意料的是，我们发现LPHN1局部在培养的神经元中，这些神经元与兴奋性和抑制突触中存在的突触纳米簇。在培养的神经元中LPHN1的条件缺失未能引起兴奋性突触中可检测到的障碍，但在抑制突触数量和突触传播的降低中，这对于接近神经元躯体的突触最为明显。没有观察到轴突或树突状产生或分支的变化。我们的数据表明，LPHN1是兴奋性和抑制突触中存在的少数突触后粘附分子之一，并且LPHN1本身对于兴奋性突触传播并不是必需的，但对于某些抑制性突触连接来说是必需的。
活性诱导的MECP2磷酸化调节视网膜生成突触细化
MECP2中的突变引起了RETT综合征（RTT），这是一种X链接的神经发育障碍，导致女性的认知障碍广泛。虽然RTT症状的确切病因尚不清楚，但其临床表现的一种可能解释是，由于大脑对神经元活动和感觉体验的变化的反应，MECP2的丧失导致神经回路的误差。在这里，我们表明MECP2在小鼠大脑中的四个残基（S86，S274，T308和S421）响应于神经元活性，并且我们会产生四倍的敲击 - 在（QKI）中 - 在（QKI）中，这四个活性 - 依赖性部位 - 依赖性的站点可预防丙烷磷酸化。QKI小鼠在两个大脑区域中不显示明显的RTT表型或可检测的基因表达变化。然而，来自QKI小鼠的视网膜生成突触的电生理记录表明，虽然消除突触消除最初在P14处是正常的，但在P20时会受到显着损害。值得注意的是，这种表型与先前报道的MECP2 NULL小鼠的突触细化缺陷不同，其中突触最初是完善的，但在产后第三周后退缩。因此，我们提出了一个模型，其中活性 - 诱导的MECP2磷酸化对于在产后早期的视网膜生成突触成熟的适当时间至关重要。
优化α-突触核蛋白聚集中二级成核的小分子抑制剂
帕金森氏病是最普遍的神经退行性运动障碍（Poewe等，2017； Dorsey等，2018； Balestrino和Schapira，2020； Aarsland等，2021）。Although its pathogenesis involves a wide range of pathways and mechanisms, including mitochondrial dysfunction, oxidative stress, calcium dyshomeostasis, impairment of axonal transport and neuroin fl ammation, a major histopathological hallmark of the disease is the presence of α -synuclein aggregates known as Lewy bodies ( Spillantini et al., 1997 ; Spillantini等，1998）。这些聚集体通过复杂的动力学过程形成，该过程涉及相互交织的微观步骤（Knowles等，2009； Buell等，2014）。在通常由脂质膜催化的过程中，最初是从单体前体从单体前体到原代成核形成的小寡聚组件（Galvagnion等，2015; Flagmeier等，2016; Galvagnion et al。，2016）。最初被无序的低聚物可以转化为有序形式（Cremades等，2012），它们可以通过单体依赖性伸长来长成长纤维（Knowles等，2009; Buell等，2014; Galvagnion; Galvagnion et al。这些纤维的存在可以催化新的寡聚组件的形成，在负责α-突核蛋白沉积物快速增殖的自催化过程中（Knowles等，2009; Buell等，2014; Galvagnion; Galvagnion et al。此过程被称为二级成核，因为它取决于已经形成的淀粉样蛋白纤维的存在，并且通常比原代成核更快。由于α-突触核蛋白的聚集是细胞毒性的，特别是通过寡聚中间体的形成（Winner等，2011; Fusco et al。，2017; Cascella等，2021），
用于自动和通用突触事件分析的深度学习框架
1 苏黎世大学 (UZH) 分子生命科学系，瑞士苏黎世 8057 5 2 苏黎世神经科学中心，瑞士苏黎世 8057 6 3 弗莱堡大学医学院生理学研究所，Hermann-Herder-Str. 7，79104 弗莱堡，德国 7 4 苏黎世大学脑研究所，8057 苏黎世，瑞士 8 5 斯坦福大学神经生物学系，斯坦福，CA 94305，美国 9 6 斯坦福大学生物工程系，斯坦福，CA 94305，美国 10 7 弗里德里希·米歇尔生物医学研究所，4058 巴塞尔，瑞士 11 8 巴塞尔大学自然科学学院，4003 巴塞尔，瑞士 12 9 苏黎世大学大学研究优先计划 (URPP)，发展和学习中的自适应脑回路 (AdaBD)，8057 13 苏黎世，瑞士 14 * 通信地址：igor.delvendahl@physiologie.uni-freiburg.de 15
DNAJC6 帕金森病中的神经发育和突触缺陷，可通过基因治疗
DNAJC6 编码辅助蛋白，这是一种参与突触前末端网格蛋白介导的内吞作用 (CME) 的辅助伴侣蛋白。DNAJC6 的双等位基因突变会导致一种复杂的早发性神经退行性疾病，其特征是儿童时期迅速进展的帕金森病-肌张力障碍。该疾病通常与其他神经发育、神经和神经精神特征有关。目前，尚无针对这种疾病的疾病改良治疗方法，导致发病率高且过早死亡的风险高。为了研究儿童期发病的 DNAJC6 帕金森病的潜在疾病机制，我们从三名携带致病性功能丧失 DNAJC6 突变的患者体内生成了诱导性多能干细胞 (iPSC)，随后开发了一种中脑多巴胺能神经元疾病模型。与年龄匹配和 CRISPR 校正的同源对照相比，神经元细胞模型显示出疾病特异性辅助蛋白缺乏以及突触小泡循环和稳态紊乱。我们还观察到影响腹侧中脑模式和神经元成熟的神经发育失调。为了探索病毒载体介导的基因治疗方法的可行性，用慢病毒 DNAJC6 基因转移处理 iPSC 衍生的神经元培养物，从而恢复辅助蛋白表达并挽救 CME。我们的患者衍生神经元模型提供了对辅助蛋白缺乏的分子机制的更深入见解，并为开发有针对性的精准治疗方法提供了强大的平台。
CSFα-突触核蛋白种子扩增测定阳性与疾病的关联
抽象的组织质发生是北美的一种流行真菌病，经常在俄亥俄州和密西西比河河谷沿线报道，尽管自动病例发生在非流行地区。在美国，这种疾病是由两个遗传学上不同的组织囊肿sensu lato，组织的密西西比州组织（NAM1）和H. ohiense（NAM2）引起的。为了弥合分子流行病学间隙，我们基因分型93个组织型分离株（62种新型基因组），包括通过整个基因组测序的临床，环境和兽医样本，包括整个基因组测序，然后进行进化和物种小niche模型分析。我们表明，组织胞浆病是由两个主要谱系H. Ohiense和H. Mississippiense引起的。由加利福尼亚州和德克萨斯州的H. seramericanum引起的零星病例。虽然H. Ohiense在东部州普遍存在，但发现密西西比州的H. Mississipiense在美国的中部和西部地区很普遍，但在某些地区也在地理上重叠，表明这些物种可能共同存在。物种生态裂建模表明，H。ohiense在温暖和干燥的地方繁衍生息，而密西西比州H. Mississippiense则是温度较低和降水量更高的地区的特有。此外，我们预测了两个物种共发生的多个次级接触区，有可能促进基因交换和杂交。这项研究提供了对美国组织胞浆病的基因组流行病学的最全面的理解，并为侵入性真菌疾病的研究奠定了蓝图。
嘌呤在大脑发育中的作用，从神经元增殖到突触改进
功能性神经系统依赖于神经元之间通过高度专业的结构（称为突触）之间的通信。在发育过程中，神经元的形态和接线的建立是遗传确定的，但是神经元结构和功能可以通过变化的活动水平（一种称为突触可塑性的过程）来改变。成人神经元电路仍然是塑料的，此功能使我们能够存储信息并适应环境。突触连通性和活动依赖性可塑性中的缺陷是神经发育和神经退行性疾病的特征。众所周知，最近的研究突出了神经元的突触前元素（称为突触胸子）的功能缺陷与其中几种疾病的起源之间的联系。从无脊椎动物到人保守的圆形静脉曲张的是高度动态的结构，在该结构中，突触的位置以及发生神经传递的地方。 尽管是主要的突触室之一，但对其起源的机制和动力学知之甚少。 几项研究有助于对这个问题的理解，但是仍然缺乏有关Bouton Improwth的详细机械信息。是高度动态的结构，在该结构中，突触的位置以及发生神经传递的地方。尽管是主要的突触室之一，但对其起源的机制和动力学知之甚少。几项研究有助于对这个问题的理解，但是仍然缺乏有关Bouton Improwth的详细机械信息。
CleftNet：通过脑电子显微镜检测突触裂隙的增强深度学习
摘要 — 检测突触裂隙是研究突触生物功能的关键步骤。体积电子显微镜 (EM) 通过拍摄高分辨率和精细细节的 EM 图像来识别突触裂隙。机器学习方法已被用于从 EM 图像中自动预测突触裂隙。在这项工作中，我们提出了一种新颖的增强深度学习模型，称为 CleftNet，用于改进从大脑 EM 图像中检测突触裂隙。我们首先提出了两个新的网络组件，称为特征增强器和标签增强器，用于增强特征和标签以改进裂隙表示。特征增强器可以融合来自输入的全局信息并学习裂隙中的常见形态模式，从而增强裂隙特征。此外，它可以生成具有不同维度的输出，使其可以灵活地集成到任何深度网络中。所提出的标签增强器将每个体素的标签从一个值增强为一个向量，该向量包含分割标签和边界标签。这使网络能够学习重要的形状信息并生成更具信息量的裂隙表示。基于所提出的特征增强器和标签增强器，我们将 CleftNet 构建为类似 U-Net 的网络。我们的方法的有效性在在线和离线任务上均进行了评估。我们的 CleftNet 目前在 CREMI 公开挑战的在线任务中排名第一。此外，离线任务中的定量和定性结果都表明我们的方法明显优于基线方法。