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系统性红斑狼疮发病机制及治疗进展
摘要：系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种遗传易感、女性多发的疾病，其特征是多器官损伤，最严重的情况可能会危及生命。SLE 的发病机制复杂，涉及先天和适应性免疫细胞。SLE 的显著特征是产生自身抗体，形成免疫复合物，沉淀在血管水平，导致器官损伤。尽管对 SLE 发病机制的理解进展比其他风湿病慢，但最近新知识促成了有效靶向疗法的发展，为个性化治疗带来了希望。然而，迄今为止可用的新药仍然是常规疗法的辅助手段，已知常规疗法在短期和长期内都有毒性。本综述旨在总结对疾病发病机制理解的最新进展，并讨论使用新靶向药物所获得的结果，并展望未来可能在没有当前标准治疗的情况下使用的疗法，甚至可能治愈这种严重的系统性自身免疫性疾病。
全身性红斑狼疮（SLE）
摘要在三种自身免疫性疾病中对已发表的文献进行了全面的搜索 - 全身性红斑狼疮（SLE），类风湿关节炎（RA）和溃疡性结肠炎（UC） - 目的是对出版数据进行荟萃分析。由于RA和UC缺乏数据，报道的荟萃分析仅限于SLE。Medline数据库从1988年至2022年3月进行了研究。共有175篇论文符合初始纳入三列菌，其中16篇被包括在随机效应的荟萃分析中。最终分析中包含的论文数量的减少主要是由于测量和报告的大脑区域缺乏重叠。与年龄和性别匹配的对照相比，海马，call体和总灰质体积测量值的SLE患者的体积明显较低。没有足够的研究来对RA和UC进行荟萃分析。相反，我们包括了已发表的体积研究的摘要。荟萃分析显示SLE患者的结构性脑异常，这表明较低的全球脑体积与疾病状况有关。在海马和call体和总灰质体积测量值中都可以看到这种体积差异。这些结果表明SLE中的灰质和白质的参与都表明，大脑体积可能会局部减少和全球减少。
系统性红斑狼疮或活动性狼疮性肾炎的生物药物和感染并发症发生率。来自大型临床试验的证据
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种多系统自身免疫性疾病，常影响肾脏，称为狼疮性肾炎 (LN)。此类患者接受抗疟药、皮质类固醇或免疫抑制药物治疗，最近还接受针对特定目标的生物药物治疗。尽管这些疗法的疗效改善了 SLE 相关结果，但 SLE 仍然与较高的感染率有关。在这里，我们对临床试验中的感染并发症进行了全面的系统性审查，这些临床试验涵盖了针对 SLE 或专门针对活动性 LN 的药物干预。我们在 15 个在线注册中心进行了搜索，共得到 1477 项研究，其中 14 项符合我们预先指定的标准。这些试验包括在非肾性 SLE 和活动性 LN 患者中测试的生物药物 anifrolumab、belimumab 和 rituximab。SLE 试验提供的安全性数据表明，接受安慰剂治疗的患者中带状疱疹、上呼吸道感染、鼻咽炎、支气管炎和尿路感染等感染性并发症相当普遍，尤其是在 EXPLORER（利妥昔单抗）试验中。感染主要发生在 LN 治疗的第一年。在接受安慰剂治疗的活动性 LN 患者中，严重不良事件和感染性并发症发生率更高，尤其是在 BLISS-LN（贝利木单抗）和 LUNAR（利妥昔单抗）试验中。与贝利木单抗相比，在活动性 LN 患者中，Anifrolumab 和利妥昔单抗增加了临床相关的带状疱疹发作次数。 Anifrolumab 在流感感染中显示出类似的趋势，这与 anifrolumab 的特定作用机制一致；突出了药物对感染并发症的特定影响。此外，标准治疗，例如 MMF 和免疫抑制剂，以及较长的 SLE 持续时间也可能影响活动性狼疮性肾炎 SLE 患者的严重不良事件和某些感染并发症的发生率。感染并发症在 SLE 中很常见，但在活动性狼疮性肾炎患者中更为常见，尤其是带状疱疹与活动性狼疮性肾炎和 anifrolumab 治疗密切相关（OR 2.8，95% CI 1.18 至 6.66，p = 0.018）。免疫疗法似乎对
系统性红斑狼疮细胞治疗的最新进展...
系统性自身免疫性疾病源于效应器和调节器功能之间自身耐受性和免疫稳态的丧失。自身免疫性疾病的治疗方式多种多样，从传统的改善病情的抗风湿药物和发挥非特异性免疫抑制作用的免疫抑制剂，到针对特定细胞因子和细胞内信号通路的靶向药物，包括生物制剂和小分子抑制剂。然而，目前的这种治疗策略很少能诱导自身免疫性疾病患者的免疫耐受性恢复。为了克服传统治疗方式的局限性，人们尝试使用具有免疫调节特性的特定细胞群的新方法来减弱自身免疫。最近取得进展的生物技术使这种“耐受性”细胞群能够进行充分的体外扩增和适当的操作，可供临床应用。我们介绍了 3 种具有免疫抑制特征的代表性细胞类型，包括间充质基质细胞、Treg 和髓系抑制细胞。本文回顾了它们的细胞定义、特征、免疫调节机制以及系统性自身免疫性疾病的临床前和临床研究的最新数据。还讨论了每种细胞疗法的挑战和局限性。
全身性红斑狼疮（SLE）的Anifrolumab-Fnia（Saphnelo）（SLE）国家药物专着2022年1月
•第二阶段3 RCT（Tulip-2）使用了不同的主要结果指标和修订的受限药物规则，在负tulip-1 Sri-4结果部分归因于新的或增加使用非甾体类抗炎药物的新或增加使用的患者的临床不当分类，这部分归因于临床上的不当分类，该患者是未经症状的人群（大约8％的人群）。在不忽略试验数据之前和郁金香1完成后，对研究方案进行了修改，以修改限制药物规则，并将主要结果量度从SRI-4转换为第52周-52不列颠群岛狼疮评估小组（BILAG）基于复合卢普斯评估（BICLA）的反应率（BICLA）的速度更好，并显示了第二种措施，并显示出第二的速度，并显示出较高的结果，该率是an an annif annif annif annif annif annif annif annif annif nif nif nif nif nif nif nif nif nif nif nif nif andry and。 （vs安慰剂）在Tulip-1数据的事后分析中使用修订后的受限药物规则。5 Bicla和SRI-4都被认为是评估SLE治疗效果的临床意义上的终点。3（请参阅方框1中的结果定义。）tulip-2结果显示，Anifrolumab-FNIA在BICLA反应中具有显着益处。4•2B阶段RCT的结果（Muse / CD1013试验）5和3年的Muse开放标签扩展研究6支持了第3阶段RCT。Muse RCT表明，在第24周，Anifrolumab-FNIA的SRI-4响应比安慰剂（34％vs 18％；或[90％CL] 2.4 [1.3，4.3]）；但是，这些结果被称为名义上的意义，因为该试验仅是为了概念证明而设计的，并且不受控制。7•正在进行的试验包括一项3期Tulip SLE长期扩展试验和SLE中皮下Anifrolumab-FNIA的3期试验。3•对MUSE数据的事后分析表明，低狼疮活性状态（LLDAS）是临床上有意义的结果指标，并在阳极菌FNIA和安慰剂中进行了区分。
引用：Anderson EW，Fishbein J，Hong J等。喹啉酸是一种kynurenine/色氨酸途径代谢产物，与认知受损的TES div>相关联 抗DSDNA抗体之间的临床意义是多种流量免疫测定和crithidia luciliae分析中的多种种族种族群体 补充方法 在全身性红斑狼疮的Belimimab处理后T细胞分析变化的高维分析
抽象目标干扰素-Alpha是SLE发病机理的重要原因，它诱导了Kynurenine/Throptophan（Kyn/TRP）途径的酶2,3-二氧酶。这会导致Kyn/TRP途径代谢产物，喹啉酸（QA），N-甲基D-天冬氨酸谷氨酸助剂受体（NMDAR）激动剂和kynurencic Acidist（KA），NMDAR抗体机的潜在神经毒性失衡。我们确定了SLE中是否与认知功能障碍（CD）和抑郁症相关的QA/KA比率。方法这项横断面研究包括74名SLE和74个健康对照（HC）受试者。一切都没有神经精神疾病的史。血清代谢产物水平（Kyn，TRP，QA，KA）同时测量认知评估（自动神经心理评估指标（ANAM），2×2阵列），情绪和疼痛，并在SLE和HC之间进行比较。SLE中的多变量建模用于评估与认知性能和抑郁症的代谢产物的关联。结果血清KYN/TRP和QA/KA比率在SLE与HC相比升高（P <0.0001）。SLE在五个ANAM测试中的四项（全p≤0.02）和2×2阵列（p <0.01）中的表现要比HC差，并且抑郁得分较高（p <0.01）。在SLE，升高的QA/KA比率与匹配性能（MTS），工作记忆和视觉空间处理任务（P <0.05）相关。具有QA/KA比率升高的SLE受试者的抑郁几率也略高，但这并没有达到显着性（P = 0.09）。SLE中的多变量建模证实了在考虑潜在的混杂因素时，质量保留量比/ ka比与MTS性能差之间的关联（p <0.05）。结论升高血清KYN/TRP和QA/KA比率确认SLE中的Kyn/TRP途径激活。增加的质量质量/KA比率与认知差差之间的新型关联支持该途径作为SLE介导的CD的潜在生物标志物或治疗靶标的进一步研究。
DNASE1L3 中的 Arg206Cys 替代导致 DNASE1L3 蛋白质分泌缺陷，从而增加系统性红斑狼疮的风险
摘要 目的 确定 DNASE1L3 中 Arg206Cys 替换的多态性是否解释了 DNASE1L3/PXK 基因位点与系统性红斑狼疮 (SLE) 的关联，并检查 Arg206Cys 序列变化对 DNASE1L3 蛋白功能的影响。方法 对来自 SLE 免疫芯片研究的具有欧洲血统的病例和对照进行 rs35677470 的条件分析，并比较基因型和单倍型频率。在表达重组和内源性 206Arg 和 206Cys 蛋白变体的 HEK293 细胞和单核细胞衍生树突状细胞的细胞和上清液中测量 DNASE1L3 蛋白水平。结果 rs35677470 的条件分析消除了主要单核苷酸多态性 (SNP) rs180977001 和 rs73081554 的 SLE 风险关联信号，发现这两个 SNP 标记的风险单倍型与 rs35677470 相同。SLE 风险基因型的适度效应大小（杂合风险 OR=1.14 和纯合风险等位基因 OR=1.68）表明 DNASE1L3 内切酶酶功能有所保留。在 rs35677470 条件化后，PXK（主要 SNP rs11130643）中的 SLE 保护信号仍然存在。DNASE1L3 206Cys 风险变异体保持酶活性，但人工和内源性 DNASE1L3 206Cys 蛋白的分泌显著减少。结论 DNASE1L3 基因座的 SLE 风险关联依赖于错义 SNP rs35677470，这导致 DNASE1L3 蛋白分泌减少，但不会消除其 DNase 酶功能。
当前的见解和未来的靶向IL-17治疗全身性红斑狼疮患者的前景
全身性红斑狼疮（SLE）是一种异质性自身免疫性疾病，其特征是产生自身抗体，免疫复合物的形成和免疫失调，导致多个器官的损害，包括皮肤和肾脏（1，2）。SLE的预后取决于疾病的严重程度和所涉及的器官。狼疮肾炎（LN）是大多数SLE患者中观察到的最常见和严重的并发症。虽然SLE的病因仍然在很大程度上未知，但全基因组关联研究已鉴定出50个基因基因座，与已与SLE的倾向相关的变体（3-5）。这些对SLE的疾病敏感基因包括与先天和适应性免疫异常表达相关的变体。B细胞和T细胞在SLE的发病机理中都很重要。产生自身抗体的自反应性B细胞在SLE的发病机理中很重要。增加的血浆记忆B细胞子集与疾病活性有关，靶向B细胞的疗法已显示出一些临床改善（6）。T细胞在自身抗体的产生和随后的免疫复合物的形成中也起着核心作用。B和T细胞都可以协同作用，以诱导多个器官的直接损害（7，8）。
系统性红斑狼疮治疗新时代的曙光
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种复杂的多系统自身免疫性疾病，在年轻人群中发病率和死亡率较高。由于 SLE 的临床和免疫学异质性、多系统结果评估的复杂性以及临床试验设计的优化难度，SLE 新疗法的开发落后于其他自身免疫性炎症性风湿病。尽管相当多的临床试验徒劳无功，但鉴于新一代抗 CD20、抗 CD40L 生物制剂和钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 以及抗细胞因子生物制剂 Jakinibs 和哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂的良好结果，我们看到了 SLE 新疗法的曙光。Jakinibs 和联合方案在 SLE 中的初步成功说明了针对多种致病机制的重要性。人们热切期待正在进行的 SLE III 期临床试验的结果。
树突状细胞为全身性红斑狼疮的关键参与者登革热疫苗：全球开发更新
第一个许可的登革热疫苗CYD-TDV（Dengvaxia®）已在许多国家 /地区获得了监管部门的批准。但是，该疫苗有一些局限性。其对DENV2的功效始终低于其他血清型。保护性疗效还取决于疫苗的先前的登革热血清状态。在患有<9岁且没有登革热的个体的儿童中观察到较低的疗效。更重要的是，与对照组相比，最年轻的疫苗接收者（2 - 5年）中患有住院和严重登革热的风险。因此，对更好的疫苗候选者的追求仍在继续。在III阶段试验中目前有两个实时销售疫苗候选者，其中包括由美国CDC和Inviragen开发的DENVAX（现已获得武士）和由美国NIAID构建的TV003/TV005。另外，有几个I – II以及评估疫苗的安全性和免疫原性的临床前相研究，其中包括其他实时衰减的平台/策略，纯化的灭活病毒，该病毒用佐剂，DNA VACCINE，DNA VACCINE，亚基疫苗，病毒载体，病毒载体，病毒载体和原始的策略均质/策略。登革热疫苗开发的主要困难包括缺乏最佳动物模型，个人的各种免疫地位，尤其是在地方性地区，并明确切断了保护性免疫。正在进行一些研究和开发工作，以寻找需要的人，可以为所需的人找到更好的有效性和可用的登革热疫苗。