XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System线索
丝氨酸醌作为治疗 BRAF 和 NRAS 突变型黑色素瘤的治疗线索
摘要：从海洋细菌丝氨酸蛋白酶醌 ( SQ1 ) 中分离得到，其特点是它对黑色素瘤细胞系具有选择性活性，其特点是它能调节人类皮脂蛋白并诱导自噬和细胞凋亡。虽然 SQ1 是一种活性先导化合物，但它在有机和水介质中都缺乏溶解性，这使其临床前评估变得复杂。为此，我们的团队将精力转向探索类似物，目的是找到具有可比选择性和活性的可合成材料。类似物 SQ2 显示出更好的溶解性，对黑色素瘤细胞的选择性提高了 30-40 倍。在这里，我们详细报告了 SQ1 和 SQ2 在携带主要黑色素瘤相关突变 BRAF V600E 和 NRAS Q61R 的 SK-MEL-28 和 SK-MEL-147 细胞系中的活性比较。这些研究提供了一份关于暴露于 SQ1 或 SQ2 后的活性、生存力、克隆形成性、皮细胞素表达、自噬和凋亡诱导的权威报告。总体而言，这些研究表明 SQ1 和 SQ2 表现出类似的活性和对皮细胞素表达的调节。通过评估与自噬和凋亡相关的关键基因的一组基础表达，这些研究得到了进一步的支持，从而进一步深入了解了这些突变的作用。为了探索这是一种生存还是死亡机制，自噬抑制使 BRAF 突变体对 SQ1 和 SQ2 敏感，而 NRAS 突变体则发生相反的情况。这些数据表明，丝氨酸醌仍然保持活性，与黑色素瘤突变无关，并表明未来可将它们与自噬抑制剂联合使用来治疗 BRAF 突变的肿瘤。
番茄中主要编辑应用的障碍和潜在线索，DICOT工厂
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2021年5月21日。; https：//doi.org/10.1101/2021.03.15.435378 doi：biorxiv Preprint
研究方案帕金森病患者步态过程中大脑活动对线索的反应：研究方案
各种提示策略（内部和外部）已被用于缓解帕金森病 (PD) 的步态障碍。然而，目前仍不清楚哪种提示策略在不同的疾病阶段或更严重的步行障碍（例如步态冻结 (FOG)）下最有效。对提示作出反应的潜在神经机制也未知。这项试验旨在：(i) 确定 PD 患者行走时大脑活动对提示刺激（内部、视觉、听觉或触觉）的反应；(ii) 检查 PD 不同阶段大脑活动对提示的变化。这项正在进行的单点研究采用探索性观察设计，在实验室应用步态障碍提示。总共将招募 80 名符合纳入标准的 PD 患者。参与者根据其疾病阶段（用 Hoehn 和 Yahr (H&Y) 量表分类）分成几组；n = 20 H&YI；n = 30 H&YII； n = 30 H&YIII。在 H&Y II 和 III 期组中，我们还将确保每组招募 15 名 FOG 患者。参与者在几种条件下执行步行任务：无提示的基线步行；随机提示步行条件 [内部和外部（视觉、听觉和触觉）提示]。组合功能性近红外光谱和脑电图系统可量化步行时的皮质大脑活动。惯性传感器用于评估步态。主要结果测量是步行时与提示相关的皮质大脑活动变化，包括皮质 HbO 2 的相对变化和 alpha（8-13Hz）、beta（13-30Hz）、delta（0.5-4Hz）、theta（4-8Hz）和 gamma（30-40Hz）频率带宽的功率谱密度。次要结果测量是时空步态特征的线索相关变化。研究结果将增强我们对皮质对不同线索策略的反应的理解，以及它们如何受到 PD 进展和 FOG 状态的影响。该试验已在 clinicaltrials.gov 注册（NCT04863560；2021 年 4 月 28 日，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04863560）。
在行为学视觉运动任务中根据单眼线索进行距离估计
摘要 在自然环境中，感觉处理和运动输出紧密相关，这反映在许多大脑区域同时包含感觉和运动信号的事实中。然而，标准的还原论范式将感觉决策与其自然的运动后果分离开来，而头部固定会阻止自我运动的自然感觉后果。特别是，在环境中的运动提供了许多深度线索，这些线索超出了立体视觉的范围，但人们对这些线索知之甚少。为了研究自然任务中视觉处理和运动输出的整合，我们研究了自由移动小鼠的距离估计。我们发现小鼠使用视觉准确地跳过可变间隙，从而将视觉计算直接耦合到其相应的行为运动输出。单眼眼睑缝合不影响间隙跳跃成功，因此小鼠可以使用不依赖于双眼视差和立体视觉的线索。在单眼条件下，小鼠改变了头部位置并进行了更多的垂直头部运动，这与从使用立体视觉转向其他单眼线索（如运动或位置视差）的转变一致。最后，当光纤分别位于双眼或单眼 V1 区时，对初级视觉皮层的光遗传抑制会损害双眼和单眼条件下的任务表现。总之，这些结果表明小鼠可以使用单眼线索，依靠视觉皮层来准确判断距离。此外，这种行为范式为研究神经回路如何将感觉信息转化为行为运动输出奠定了基础。
使用具有逻辑反馈的 LLM 生成药物发现的新线索
大型语言模型 (LLM) 可用作生物和化学信息库，以生成药理学先导化合物。然而，要使 LLM 专注于特定的药物靶点，通常需要使用逐步更精细的提示进行实验。因此，结果不仅取决于对靶点的了解，还取决于对提示工程的了解。在本文中，我们将提示分为可以以标准逻辑形式编写的领域约束和简单的基于文本的查询。我们研究是否可以引导 LLM，不是通过手动优化提示，而是通过自动优化逻辑组件，保持查询不变。我们描述了一个迭代过程 LMLF（“具有逻辑反馈的语言模型”），其中使用逻辑泛化概念逐步优化约束。在任何迭代中，都会根据约束验证新生成的实例，为下一次迭代对约束的优化提供“逻辑反馈”。我们使用两个众所周知的靶点（Janus 激酶 2 和多巴胺受体 D2 的抑制）和两个不同的 LLM（GPT-3 和 PaLM）来评估 LMLF。我们表明，从相同的逻辑约束和查询文本开始，LMLF 可以引导两个 LLM 生成潜在线索。我们发现：(a) LMLF 生成的分子的结合亲和力比现有基线的结合亲和力更偏向更高的结合亲和力；(b) LMLF 生成的分子比没有逻辑反馈的分子更偏向更高的结合亲和力；(c) 计算化学家的评估表明 LMLF 生成的化合物可能是新型抑制剂。这些发现表明，具有逻辑反馈的 LLM 可能提供一种生成新线索的机制，而无需领域专家获得复杂的快速工程技能。
听觉线索对虚拟现实环境中自然视觉刺激的神经元反应的影响
虚拟现实环境为研究脑机接口 (BCI) 在现实环境中的性能提供了绝佳的机会。由于现实世界的刺激通常是多模态的，它们的神经元整合会引发复杂的反应模式。为了研究额外的听觉提示对视觉信息处理的影响，我们使用虚拟现实来模拟工业环境中的安全相关事件，同时记录脑电图 (EEG) 信号。我们模拟了一个在传送带系统上移动的盒子，其中两种类型的刺激（爆炸和燃烧的盒子）会中断正常操作。来自 16 名受试者的记录分为两个子集，一个是纯视觉实验，另一个是视听实验。在纯视觉实验中，两种刺激的反应模式引发了类似的模式——视觉诱发电位 (VEP)，然后是枕叶-顶叶上的事件相关电位 (ERP)。此外，我们发现感知到的事件严重程度反映在信号幅度中。有趣的是，额外的听觉提示对先前的发现产生了双重影响：在爆炸盒刺激的情况下，P1 成分被显著抑制，而燃烧盒刺激下 N2c 则有所增强。这一结果凸显了多感官整合对现实 BCI 应用性能的影响。事实上，我们观察到基于混合特征提取（方差、功率谱密度和离散小波变换）和支持向量机分类器的检测任务的离线分类准确度发生了变化。在爆炸的情况下，与仅视觉实验相比，视听实验的准确度略有下降，为 -1.64%。相反，当存在额外的听觉提示时，燃烧盒的分类准确度增加了 5.58%。因此，我们得出结论，特别是在具有挑战性的检测任务中，当 BCI 应该在（多模态）真实世界条件下运行时，考虑多感官整合的潜力是有利的。
面部表情线索整合过程中错误监测的神经元 θ 波特征
错误监控是一种元认知过程，通过这一过程，我们能够在做出反应后检测并发出错误信号。监控我们的行为结果何时偏离预期目标对于行为、学习和高阶社交技能的发展至关重要。在这里，我们使用脑电图 (EEG) 探索了面部表情线索整合过程中错误监控的神经基础。我们的目标是研究依赖于面部线索整合的响应执行之前和之后错误监控的特征。我们遵循中额叶 theta 的假设，认为它是错误监控的强大神经元标记，因为它一直被描述为一种发出认知控制需求的信号机制。此外，我们假设 EEG 频域分量可能有利于研究复杂场景中的错误监控，因为它携带来自锁定和非锁相信号的信息。应用了一个具有挑战性的 go/no-go 扫视范式来引出错误：需要整合面部情绪信号和凝视方向来解决这个问题。我们从 20 名健康参与者处获取了脑电图数据，并在反应准备和执行期间以 θ 波段活动水平进行分析。尽管 θ 调制在错误监控过程中一直得到证实，但它开始发生的时间尚不清楚。我们发现正确和错误试验之间中额通道的 θ 功率存在差异。错误反应后 θ 波段立即升高。此外，在反应开始之前，我们观察到了相反的情况：错误之前的 θ 波段较低。这些结果表明 θ 波段活动不仅是错误监控的指标（这是增强认知控制所必需的），也是成功的必要条件。这项研究通过在复杂任务中甚至在执行反应之前就揭示与错误相关的模式并使用需要整合面部表情线索的范例，为 θ 波段在错误监控过程中的作用增加了先前的证据。
独家科学家找到了诊断的线索，这全都在血液中
02:30关于子宫内膜异位症有什么做法？与Caroline Gargett教授有关子宫内膜异位症的问答。 简单测试的答案和对子宫内膜异位症的更好治疗方法可能存在于女性本身。 该国最高的子宫内膜干细胞科学家之一正在开创月经生物库，她认为这是对疼痛状况的早期诊断的关键，影响了七分之一以上的女性。与Caroline Gargett教授有关子宫内膜异位症的问答。简单测试的答案和对子宫内膜异位症的更好治疗方法可能存在于女性本身。该国最高的子宫内膜干细胞科学家之一正在开创月经生物库，她认为这是对疼痛状况的早期诊断的关键，影响了七分之一以上的女性。
抗靶标、抗 SARS-CoV-2 线索、药物和药物发现——遗传学联盟观点
摘要：与其他人类致病冠状病毒的蛋白质相比，针对主要 SARS-CoV-2 靶标（主蛋白酶、刺突蛋白和 RNA 聚合酶）的最先进抗病毒分子可能具有短暂的临床疗效。积累有关靶标结构基础、其突变进展和与病毒复制相关的生物学意义的机制的知识，可以设想在 COVID-19 流行和未来冠状病毒爆发的背景下开发更有针对性的治疗方法。仅基于这些靶标的序列信息分析来识别进化模式可以为宿主-病原体相互作用和适应的分子基础提供有意义的见解，从而导致耐药现象。在此，我们将探讨观察到的和预测的突变的研究如何为所谓的“合成致死”策略应用于 SARS-CoV-2 主蛋白酶和刺突蛋白提供有价值的建议。遗传学证据与药物发现之间的协同作用可能会优先考虑开发新型长效抗病毒药物。■ 介绍
五旬节途径形成所有必需代谢物的能力为代谢的起源提供了线索
在所有生命系统中的代谢网络的显着保护表明，代谢的基本结构是在地球上最早的生命阶段建立的，至少在40亿年前出现。在现代生物体中，代谢网络跨越了数百种具有数千种不同代谢物的酶[1]。在该网络中，“分解代谢”和“合成代谢”反应，即累积或分解代谢产物的反应是相互交织的，这意味着早期的代谢含有两种异植物的特征（即，胞外代谢物）和自身植物（即自我自我sysysysessiss）的特征（即对细胞外代谢物）和自身植物的消耗。在关于这种保守的基本结构的起源的竞争假设中，人们越来越多地认为，该网络来自非酶反应序列，至少部分由铁（Fe（II））和其他金属离子催化剂驱动[2-4]。在该模型中，早期酶已经是基于氨基酸的，并且是通过加速和增加非酶反应的特异性来选择的[5-8]。一个模型将非偶氮反应序列放置在代谢网络的根部也克服了“最终产品问题”，它描述了多步骤，酶促反应序列需要一个前体才能进化：形成Intermediate的酶不能直接选择Darwinian进化，因为它们不提供任何优势，因为它们不提供底层步骤，因此选择了9个功能，因此可以选择 - 因此，它可以选择 - 并选择了''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''的确，关于金属离子在代谢进化中作用的证据正在增长。即使在没有酶的情况下，金属离子也会通过互转换反应（例如参与糖酵解的互转换反应，五旬节磷酸盐途径（PPP））以及氧化和还原性的KREBS循环[2，3]。最近的研究表明，大约90％的代谢途径取决于现代生物中的金属离子[10]，该铁被回收为最多的