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2022 精准药物和基因递送的最新趋势
递送药物化合物以产生治疗效果的方法称为药物递送。1 靶向药物递送是一种提高递送化合物治疗指数 (TI) 的优化技术。药物的定向递送引导其到达目标身体部位（器官、组织或细胞），通过减少脱靶效应来提高治疗效果。2,3 大多数用作治疗剂的传统药物没有靶向选择性，导致治疗指数低。在主动靶向中，作为位点特异性靶向配体并与细胞表面受体强烈相互作用的肽、单克隆抗体或维生素与药物递送系统化学偶联。通过靶向递送，可以实现更高的靶向特异性和更少的副作用
CTEP快速通信
癌症治疗评估计划（CTEP）接受意向书（LOI）使用IMC-F106C进行临床研究，IMC-F106C是T细胞受体（TCR）/抗CD3融合蛋白，该蛋白靶向与人白细胞抗原（HLA）复杂的肿瘤细胞表面肽。IMC-F106C与Immunocore合作开发为抗癌剂。CTEP还将考虑为非临床研究提供IMC-F106C的请求。欢迎所有对与代理合作的兴趣的临床和非临床研究人员。临床试验的建议应由强大的基本原理支持，并在适当的稳健临床前数据（请参阅http://ctep.cancer.gov/protocoldeplowent/lois_concepts.htm）。CTEP批准的所有建议都将发送给行业合作者，以提供为研究提供药物的承诺。
免疫 PET 检测抗体药物效力...
靶向人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的曲妥珠单抗美坦辛 (T-DM1) 和曲妥珠单抗德鲁替康 (T-DXd) 是临床上用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的抗体 - 药物偶联物 (ADC)，后者于 2021 年获得临床批准，用于治疗 HER2 阳性胃癌。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，它暂时提高细胞表面 HER2，从而增强 HER2-ADC 结合和内化。方法：在 NCIN87 胃异种移植模型和胃患者来源的异种移植模型中，我们使用 89 Zr 标记或 64 Cu 标记的抗 HER2 抗体曲妥珠单抗来研究 ADC 治疗与洛伐他汀联合给药和不联合给药的给药方案。我们比较了多剂量 ADC 方案（复制临床剂量方案标准）与单剂量方案的 ADC 功效。结果：无论是多剂量还是单剂量 T-DM1 给药，T-DM1/洛伐他汀治疗均可抑制肿瘤生长。单剂量洛伐他汀与 T-DM1 或 T-DXd 共同给药可增强肿瘤生长抑制，同时伴有 HER2 靶向免疫 PET 信号的减弱和细胞水平上 HER2 介导的信号减弱。体外 ADC 治疗可增加 DNA 损伤信号。结论：我们从胃癌异种移植中获得的数据表明，HER2 靶向免疫 PET 可用于告知肿瘤对 ADC 疗法与细胞表面靶点可用性调节剂联合使用的反应。我们的研究还证明，他汀类药物能够增强细胞系和患者来源的异种移植模型中的 ADC 功效，从而实现单剂量 ADC 给药。
表面组分析发现 CD98hc 是三阴性乳腺癌中抗体药物偶联靶点
摘要背景：尽管采用了新的治疗方法，但晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 仍然是一个相关的临床问题。考虑到这一点以及抗体-药物偶联物 (ADC) 的临床疗效，我们旨在确定可用于治疗 TNBC 的新型 ADC 靶点。方法：对来自三个不同研究的 TNBC 和正常样本进行转录组分析。通过细胞表面生物素化或质膜分离鉴定代表 TNBC 亚型的三种细胞系的质膜蛋白，然后使用 Surfaceome 在线工具分析细胞表面蛋白。免疫荧光和蛋白质印迹研究用于表征 CD98hc 定向 ADC 的作用，该 ADC 是通过将 emtansine 与识别 CD98hc 胞外域的抗体内部偶联而制备的。异种移植的 TNBC 细胞用于分析抗 CD98hc ADC 的抗肿瘤特性。结果：通过对正常乳腺和 TNBC 组织进行比较基因组学研究，以及蛋白质组学和生物信息学分析，我们制定了一系列潜在的 ADC 靶标。其中之一 CD98hc 跨膜蛋白被证实为 ADC 靶标。识别 CD98hc 胞外域的抗体可有效内化并到达溶酶体区室。制备了由此类抗体衍生的基于 emtansine 的 ADC，并在体外和体内模型中显示出在 TNBC 中的抗肿瘤特性。从机制上讲，抗 CD98hc ADC 阻断了细胞周期进程，随后有丝分裂灾难导致细胞死亡。结论：这项工作描述了 TNBC 中的潜在 ADC 靶标列表，并验证了其中之一，即跨膜蛋白 CD98hc。本文介绍的研究还证明了本文描述的多组学方法在识别新的潜在 ADC 靶标方面的稳健性。
CRISPR/Cas9 介导的 Foxp1 沉默在免疫功能正常的 A20 淋巴瘤模型中恢复免疫监视
淋巴瘤细胞与其微环境的相互作用在疾病发病机制中起着重要作用，目前正积极利用免疫调节药物（包括免疫检查点抑制剂）进行治疗。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性高级别疾病，接受 R-CHOP 免疫化疗治疗的患者中约 40% 仍无法治愈。FOXP1 转录因子在这种高风险 DLBCL 中大量表达，我们最近确定了其对免疫反应特征的调节，特别是其对主要组织相容性 II 类 (MHC-II) 细胞表面表达的抑制，这在抗原呈递给 T 细胞方面起着关键作用。利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑，我们已消除侵袭性小鼠 A20 淋巴瘤细胞系中的 Foxp1 表达。在 BALB/c 小鼠中生长时，该细胞系可提供高保真免疫功能正常的播散性淋巴瘤模型，该模型显示出人类 DLBCL 的许多特征。使用 siRNA 暂时消耗 Foxp1，使用 CRISPR（通过独立靶向 Foxp1 外显子 6 或 7 产生）稳定消耗 Foxp1，可上调细胞表面 IA b（MHC-II）表达，而不会损害体外细胞活力。Foxp1 消耗的 A20 克隆的 RNA 测序确定了常见的失调基因，例如 B 细胞标志物 Cd19，以及标志性的 DLBCL 特征，例如 MYC 靶标和氧化磷酸化。患有 Foxp1 消耗的 A20 淋巴瘤的免疫功能正常的动物生存率显著提高，20% 没有发展为肿瘤；与调节免疫监视一致，这在免疫缺陷的 NOD SCID γ 小鼠中没有观察到。A20 Foxp1 CRISPR 模型将有助于进一步表征 Foxp1 对淋巴瘤免疫逃避的贡献以及 Foxp1 靶向与其他免疫疗法产生协同作用的潜力。
2024 年 11 月 4 日至 8 日
Juliana Lima de Souza（巴西）。中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 通过 PI3K / AKT / NF-kappaB 通路驱动人类乳腺癌细胞产生化学抗性表型。Valeria da Costa（英国）。细胞质蛋白与细胞表面检查点域中的 PD-L1 结合，为胰腺癌长期幸存者的抗体反应组装出新的靶点。Maynara Santana-Gonçalves（巴西）。自体干细胞移植后的免疫重建与系统性硬化症患者的临床结果有关。Ángeles Romina Arena（阿根廷）。氯胺酮通过促进调节性免疫细胞减少外周和大脑炎症，缓解小鼠 LPS 诱导的抑郁样行为。
sgrnas-correates-with-...
CRISPR/CAS9基因组编辑用于破坏HeLa细胞中的CXCR4基因座。CXCR4编码与CXCL12趋化因子相互作用的细胞表面趋化因子受体，并在免疫系统中起重要作用。在本实验中，使用指南IT SGRNA筛选试剂盒测试了针对CXCR4基因座的四个不同的SGRNA。简要地，使用指南SGRNA在体外转录试剂盒中合成了针对CXCR4基因的SGRNA。一个包含SGRNA靶序列的PCR片段与重组Cas9蛋白和每个SGRNA混合。通过琼脂糖凝胶电泳分析裂解反应。光密度法（Cong等，2013）表明SGRNA3的裂解效率最低（图2）。
2022 年研究回顾
外泌体是一种细胞外囊泡，是细胞之间有效运输丰富货物的一种方式。这些囊泡最终会变成充满分子的球体，以一种不起眼的方式开始它们的旅程。最终填满它们的货物是在细胞内部制造的，经过精心挑选以供出口，然后移动到细胞表面。在那里，一部分细胞膜开始从细胞中萌芽，该区域被货物填满，最终完全脱落。这个过程并不特定于一种细胞类型，但外泌体的内容物确实含有特定于来源细胞的独特有效载荷。此外，它们的外部可以用特定的标记物标记，这可能有助于它们找到或作用于其母细胞感兴趣的目标。
双特异性人类 IL2-CCR4 免疫毒素靶标...
大多数临床诊断的皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 高度表达细胞表面标志物 CC 趋化因子受体 4 (CCR4) 和/或 CD25。最近，我们开发了基于白喉毒素的重组 Ontak 样人 IL2 融合毒素 (IL2 融合毒素) 和抗人 CCR4 免疫毒素 (CCR4 IT)。在本研究中，我们首先比较了 CCR4 IT 与 IL2 融合毒素针对人 CD25 + CCR4 + CTCL 的功效。我们证明 CCR4 IT 比 IL2 融合毒素更有效。我们进一步构建了 IL2-CCR4 双特异性 IT。双特异性 IT 比单独的 IL2 融合毒素或 CCR4 IT 更有效。双特异性IT是一种有前途的新型靶向治疗药物候选物，用于治疗难治性和复发性人类CD25+和/或CCR4+CTCL。
肠道微生物组对肝细胞癌免疫疗法抗性的影响：评论文章
近年来，由于免疫疗法的出现，例如免疫检查点抑制剂（ICI）[4]，HCC的治疗方面取得了显着突破。其中，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab）和PD-1抑制剂（Nivolumab，Pembrolizumab）在HCC管理中显示出令人鼓舞的结果[5]。尽管这些疗法的作用机理在其他地方进行了综述，但简要概述如下：在免疫细胞表面发现了编程的死亡（PD）-1蛋白，并且属于CD-28蛋白质家族[4]。PD-1与靶细胞上PD-1与程序性死亡配体（PDL）-1或PDL-2的结合抑制了免疫系统的反应，最终导致外周耐受性和恶性细胞的生长。阻断PD-1与其受体的结合可以防止这种抑制信号，并帮助免疫系统安装适应性的，有针对性的反应[6]。