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定量和可再现的生物缀合
生物结合是两种生物分子的化学连接，形成了一种单个杂种，该杂种保留了每个成分的生物学活性，但提供了每种单独的生物分子都无法实现的新功能。最复杂的生物分子（例如蛋白质）仅在水性环境中存在并起作用。因此，必须在水溶液中进行生物缀合物的制备，任何合适的生物偶联化学都必须保留此类环境中生物分子的生物学活性和功能。结合物通常是通过向两个生物分子中的每个分离的单独但互补的官能团添加而形成的。这些官能团通常是通过称为修饰的过程引入的，该过程包括将接头连接到感兴趣的生物分子上存在的胺或硫醇组。然后将两个修饰的生物分子混合在一起，通过在修饰过程中掺入的互补接头形成所需的生物缀合物。图1给出了此修改和共轭过程的典型工作流程。
定量和可再现的生物缀合
生物结合是两种生物分子的化学连接，形成了一种单个杂种，该杂种保留了每个成分的生物学活性，但提供了每种单独的生物分子都无法实现的新功能。最复杂的生物分子（例如蛋白质）仅在水性环境中存在并起作用。因此，必须在水溶液中进行生物缀合物的制备，任何合适的生物偶联化学都必须保留此类环境中生物分子的生物学活性和功能。结合物通常是通过向两个生物分子中的每个分离的单独但互补的官能团添加而形成的。这些官能团通常是通过称为修饰的过程引入的，该过程包括将接头连接到感兴趣的生物分子上存在的胺或硫醇组。然后将两个修饰的生物分子混合在一起，通过在修饰过程中掺入的互补接头形成所需的生物缀合物。图1给出了此修改和共轭过程的典型工作流程。
抗体药物缀合物
根据Globocan 2018数据，在印度被诊断出约110万例新癌症病例。[1]印度死亡率前五名的癌症数字，是西方第二常见的死亡原因。[2]已有几十年了，癌症治疗主要由手术，放射线和化学疗法组成。随着科学技术进步的可用性，新的药物（例如抗体药物共轭物（ADC），单克隆抗体，小分子激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂都出现了。常规的细胞毒性疗法通过正常的增殖细胞（例如骨髓，粘膜衬里和毛囊）作用，从而带有某些不需要的毒性。为了避免这些非目标效应，开发了一种新的称为ADC的药物。ADC确保通过单克隆抗体（MAB）和细胞毒性化学疗法部分（有效载荷）的组合确保有针对性的药物递送，这是化学连接器连接的。
伤寒缀合物在尼泊尔
1。卫生指标与评估研究所。全球疾病负担。2021。通过：ghdx.healthdata.org/gbd-results-工具访问。2。Wong VK，Baker S，Pickard DJ等。 对主要耐药性H58鼠伤寒的H58进化枝的植物地理分析鉴定了跨大陆传播事件。 自然遗传学。 2015; 47（6）：632-639。 3。 Shakya M，Voysey M，Theiss-Nyland K等。 伤寒偶联疫苗在尼泊尔的疗效：第3阶段的最终结果，随机，对照试验。 柳叶刀全球健康。 2021; 9（11）：E1561-1568。 4。 Meiring JE，Shakya M，Khanam F等。 在非洲和亚洲的三个城市场所的肠热负担：一项基于多中心的研究。 柳叶刀全球健康。 2021; 9（12）：E1688-E1696。 5。 Kaljee LM，Pach A，Garrett D等。 与加德满都及周边地区的伤寒相关的社会和经济负担：一项定性研究。 传染病杂志。 2017; JIX122。 6。 Bilcke J，AntillónM，Pieters Z等。 在符合Gavi-Cimi-Ciles国家的伤寒疫苗的常规和运动使用的成本效益：一项建模研究。 柳叶刀传染病s。 2019; 19（7）：728-739。Wong VK，Baker S，Pickard DJ等。对主要耐药性H58鼠伤寒的H58进化枝的植物地理分析鉴定了跨大陆传播事件。自然遗传学。2015; 47（6）：632-639。 3。 Shakya M，Voysey M，Theiss-Nyland K等。 伤寒偶联疫苗在尼泊尔的疗效：第3阶段的最终结果，随机，对照试验。 柳叶刀全球健康。 2021; 9（11）：E1561-1568。 4。 Meiring JE，Shakya M，Khanam F等。 在非洲和亚洲的三个城市场所的肠热负担：一项基于多中心的研究。 柳叶刀全球健康。 2021; 9（12）：E1688-E1696。 5。 Kaljee LM，Pach A，Garrett D等。 与加德满都及周边地区的伤寒相关的社会和经济负担：一项定性研究。 传染病杂志。 2017; JIX122。 6。 Bilcke J，AntillónM，Pieters Z等。 在符合Gavi-Cimi-Ciles国家的伤寒疫苗的常规和运动使用的成本效益：一项建模研究。 柳叶刀传染病s。 2019; 19（7）：728-739。2015; 47（6）：632-639。3。Shakya M，Voysey M，Theiss-Nyland K等。 伤寒偶联疫苗在尼泊尔的疗效：第3阶段的最终结果，随机，对照试验。 柳叶刀全球健康。 2021; 9（11）：E1561-1568。 4。 Meiring JE，Shakya M，Khanam F等。 在非洲和亚洲的三个城市场所的肠热负担：一项基于多中心的研究。 柳叶刀全球健康。 2021; 9（12）：E1688-E1696。 5。 Kaljee LM，Pach A，Garrett D等。 与加德满都及周边地区的伤寒相关的社会和经济负担：一项定性研究。 传染病杂志。 2017; JIX122。 6。 Bilcke J，AntillónM，Pieters Z等。 在符合Gavi-Cimi-Ciles国家的伤寒疫苗的常规和运动使用的成本效益：一项建模研究。 柳叶刀传染病s。 2019; 19（7）：728-739。Shakya M，Voysey M，Theiss-Nyland K等。伤寒偶联疫苗在尼泊尔的疗效：第3阶段的最终结果，随机，对照试验。柳叶刀全球健康。2021; 9（11）：E1561-1568。4。Meiring JE，Shakya M，Khanam F等。在非洲和亚洲的三个城市场所的肠热负担：一项基于多中心的研究。柳叶刀全球健康。2021; 9（12）：E1688-E1696。5。Kaljee LM，Pach A，Garrett D等。 与加德满都及周边地区的伤寒相关的社会和经济负担：一项定性研究。 传染病杂志。 2017; JIX122。 6。 Bilcke J，AntillónM，Pieters Z等。 在符合Gavi-Cimi-Ciles国家的伤寒疫苗的常规和运动使用的成本效益：一项建模研究。 柳叶刀传染病s。 2019; 19（7）：728-739。Kaljee LM，Pach A，Garrett D等。与加德满都及周边地区的伤寒相关的社会和经济负担：一项定性研究。传染病杂志。2017; JIX122。 6。 Bilcke J，AntillónM，Pieters Z等。 在符合Gavi-Cimi-Ciles国家的伤寒疫苗的常规和运动使用的成本效益：一项建模研究。 柳叶刀传染病s。 2019; 19（7）：728-739。2017; JIX122。6。Bilcke J，AntillónM，Pieters Z等。在符合Gavi-Cimi-Ciles国家的伤寒疫苗的常规和运动使用的成本效益：一项建模研究。柳叶刀传染病s。 2019; 19（7）：728-739。
肺炎球菌缀合物疫苗（21-Valent
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新的肽 - 药物缀合物
血管生成模仿（VM）被定义为通过遗传管制的癌细胞形成微血管通道，并且通常与高肿瘤级和癌症治疗耐药性相关。这种微循环系统独立于内皮细胞，为肿瘤提供氧气和养分，并部分促进转移。vm，并证明与降低的总体癌症患者生存率相关。因此，旨在抑制VM的策略可以改善癌症患者治疗。在这项研究中，在Matrigel生长时，在ES-2卵巢癌和MDA-MB-231 TNBC衍生的细胞形成的体外3D毛细管样结构中检测到Tortilin（stort1）受体。sort1基因沉默或针对其细胞外结构域的抗体抑制了毛细管样结构的形成。在体外，VM也与基因表达增加的基因表达相关，金属蛋白酶9（MMP-9）和癌症干细胞标记CD133的基因表达也相关。体内ES -2异种移植模型显示PAS + /CD31- VM结构（sort1和cd133均为染色阳性）。th1904，一种由sort1内部化的阿霉素肽结合物，在低NM浓度下显着降低了体外VM。相比之下，VM不受未缀合的阿霉素或多克西尔（脂质体竭曲蛋白）的影响，而不是M m浓度。th1902是多西他赛肽缀合物，在PM浓度下更有效地在体外VM改变了。这些新发现还表明两个肽 - 药物结合物，总的来说，第一次是1）Sort1本身在ES-2和MDA-MB-231 VM中发挥关键作用的当前数据证据，而在这些癌细胞模型中，2）VM可以受到肽 - drug conjugates Th1902/th1902/th1904的极度抑制。
生物缀合物及其模量结构的开发...
a）MTT-Cleavage：2％TFA/DCM； b）fmoc-aaa（x）-OH耦合； c）FMOC-裂解2％哌啶/2％DBU/DMF，0.1 m HOBT； d）从树脂裂解2.5％TIS/ 2.5％H 2 O/ 95％TFA（RT，3 h）; e）盐交换pyr.hcl 10 eq/meoh（1 h）; F）环化：BOP 3EQ/HOBT 3EQ/DIPEA 6EQ/DMF（C = 0.5 mg/ml，RT，24 h）; g）氨基乙酸脱身0.2 M NH 4 OAC溶液（pH 5.0）/1 M甲氧基胺（RT，1 H）； h）在0.2 m NH 4 OAC溶液中（pH 5.0）中的daunorubicin结合（RT，24 h）; i）FMOC-裂解4％氢氮/DMF（RT，2 h）。图2：环状kngre（a）和Xngre（b）药物的合成的示意图。
抗体 - 药物缀合物抗性的机制
摘要：随着单克隆抗体的出现，免疫检查点抑制剂，双药抗体和新颖的T细胞疗法，对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物（ADC）也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC，例如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）和sacituzumab govitecan（SG），用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin（evedotin）的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制，例如与抗原相关的耐药性，内在化失败，溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中，我们总结了有助于批准T-DM1，T-DXD，SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制，以及克服这种抗性的方法，例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。