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全基因组碱基编辑器筛选鉴定酵母中蛋白质丰度的调节剂
摘要 蛋白质是细胞中的关键分子，其丰度不仅在基因表达水平而且在转录后水平受到广泛调控。在这里，我们描述了一种酵母基因筛选方法，该方法能够系统地表征蛋白质丰度调控在基因组中的编码方式。该筛选方法结合了 CRISPR/Cas9 碱基编辑器来引入点突变，并对内源性蛋白质进行荧光标记以方便流式细胞仪读数。我们首先使用单个 gRNA 以及正向和负向选择筛选对酵母中的碱基编辑器性能进行了基准测试。然后，我们研究了 16,452 种基因扰动对代表各种细胞功能的 11 种蛋白质丰度的影响。我们发现了数百种调控关系，包括 GAPDH 同工酶 Tdh1/2/3 与 Ras/PKA 通路之间的新联系。许多已识别的调节因子特定于这 11 种蛋白质中的一种，但我们还发现了一些基因，这些基因在受到扰动时会影响大多数测试蛋白质的丰度。虽然更具体的调控因子通常作用于转录，但广泛的调控因子往往在蛋白质翻译中发挥作用。总的来说，我们的新筛选方法为蛋白质调控网络的组成部分、规模和连通性提供了前所未有的见解。
C9orf72 ALS/FTD二肽重复蛋白水平通过抑制PKA或增强蛋白质降解的小分子降低对扩散：全面的多模式对象级图像编辑器
基于扩散的生成模型在合成和操纵图像具有巨大的图像方面表现出了令人鼓舞的结果，其中文本到图像模型及其后续作品在学术界和行业中都具有很大的影响。编辑真实图像时，用户通常希望对不同元素具有直观而精确的控制（即对象）组成图像，并不断地操纵它们。我们可以根据图像中的单个观察的控制级别对现有的图像编辑方法进行分类。一条工作涉及使用文本提示来操纵图像[2，15，24，27]。由于很难与文本同时描述多个对象的形状和外观，因此在对象级别上对细粒度控制的能力有限。同时，迅速的工程使操纵任务乏味且耗时。另一项工作线使用低级调理信号，例如Hu等人。[18]，Patashnik等。[34]，Zeng等。[58]，草图[50]，图像[5，47，54]编辑图像。但是，其中大多数作品要么属于迅速的工程陷阱，要么无法独立操纵多个对象。与以前的作品不同，我们的目标是独立控制组成图像的多个对象的正确条件，即对象级编辑。我们表明，我们可以在对象级编辑框架下制定各种图像编辑任务，从而实现全面的编辑功能。
用脱氨酶替换 SpCas9 HNH 结构域可生成具有替代靶向范围的紧凑型碱基编辑器
碱基编辑器是 RNA 引导的脱氨酶，可实现位点特异性核苷酸转换。这些 Cas 脱氨酶融合蛋白的靶向范围主要取决于靶基因座处原间隔区相邻基序 (PAM) 的可用性，并且仅限于 CRISPR-Cas R 环内的窗口，其中单链 DNA (ssDNA) 可供脱氨酶接触。在这里，我们推断 Cas9-HNH 核酸酶结构域在空间上限制了 ssDNA 的可及性，并证明省略该结构域会扩大编辑窗口。通过将 HNH 核酸酶结构域与单体或异二聚体腺苷脱氨酶交换，我们还设计了具有 PAM 近端移位编辑窗口的腺嘌呤碱基编辑器变体 (HNHx-ABE)。这项工作扩展了碱基编辑器的靶向范围，并提供了明显更小的碱基编辑器变体。此外，它还提供了 Cas9 蛋白质工程的未来潜在方向，其中 HNH 结构域可以被作用于 ssDNA 的其他酶取代。
多路复用的单分子实验揭示了Cas9基因组编辑器的核小体入侵动力学
摘要：单分子测量值提供了对分子过程的详细机械见解，例如在基因组调节中，DNA访问受核小体和染色质机械控制。然而，作用于定义的染色质底物上的核因子的实时单分子观察对于定量和可重复性执行具有挑战性。在这里，我们提出XSCAN（染色质关联的多路复用单分子检测），一种通过同时对核小体库的成像并行化单分子实验的方法，其中每种核小体类型在其核体DNA中携带一个可识别的DNA序列。并行实验。我们使用这种方法来揭示Cas9核酸酶在入侵染色质DNA作为PAM位置的函数时如何克服核小体屏障。
腺嘌呤碱基编辑器介导的常见和严重 IVS1-110 (G>A) 地中海贫血突变的纠正
1 法国巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所染色质和发育过程中基因调控实验室；2 法国巴黎巴黎公立医院内克尔儿童医院生物治疗临床研究中心；3 法国巴黎巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所人类淋巴造血实验室；4 法国巴黎巴黎公立医院内克尔儿童医院生物治疗系；5 法国巴黎巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所生物信息学平台；6 意大利米兰圣拉斐尔科学研究所 (IRCCS) 里维埃拉与克拉特雷松基因治疗研究所 (SR-TIGET)； 7 生命健康圣拉斐尔大学，米兰，意大利
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SSC（SSC-21）的第21届会议于2024年3月11日至15日在维也纳举行。开幕式是由人类健康部主任梅·阿卜杜勒·瓦哈卜（May Abdelwahab）和莫罗·卡拉拉（Mauro Carrara）和iaea/ssdl共同秘书的负责人毛罗·卡拉拉（Mauro Carrara）先生与Adrianavélazquezquezquezquezquezquezquezquezquequezquezquequeberumen bera norkation wardy word worldy working wordy working wor Whore devernation working wor Wersectic，who ssdl的共同秘书，who ssdl ssdl的秘密秘书但是能够在会议的第一天和最后一天通过基于Web的视频传输加入会议。SSC-21的成员是：墨西哥国立大学（UNAM）的玛丽亚·布兰丹，代表国际放射线和测量委员会（ICRU）和放射医学物理学专家； David T Burns，代表辐射剂量测定和辐射标准的国际局（BIPM）专家（BIPM）专家；英国伦敦大学学院医院的约翰·迪克森（John Dickson），核医学成像物理学专家； Stephen F. Kry，医学博士Anderson，美国，专门进行剂量审核（在美国MD Anderson Cancer Center的Andrea Molineu在美国的Andrea Molineu取代，剂量计审核专家）； Jan Seuntjens，玛格丽特癌症中心和加拿大多伦多大学，参考剂量学和放射疗法的专家，张大，尼姆，中国，初级辐射剂量学标准专家，Mehenna Arib，SSDL，SSDL，SSDL，SSDL，SSDL，SSDL，FAISAL KING FAISAL专业医院和研究中心，Saudi Arabia tore the Dosimimetimetry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertiry亲自使用基于Web的音频和电子传输参与。Anderson，美国，专门进行剂量审核（在美国MD Anderson Cancer Center的Andrea Molineu在美国的Andrea Molineu取代，剂量计审核专家）； Jan Seuntjens，玛格丽特癌症中心和加拿大多伦多大学，参考剂量学和放射疗法的专家，张大，尼姆，中国，初级辐射剂量学标准专家，Mehenna Arib，SSDL，SSDL，SSDL，SSDL，SSDL，SSDL，FAISAL KING FAISAL专业医院和研究中心，Saudi Arabia tore the Dosimimetimetry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertry whertiry亲自使用基于Web的音频和电子传输参与。
y y染色体连接的基因组编辑器，用于疟疾载体巨人的有效种群抑制gambiae
遗传控制 - 故意引入遗传特征来控制害虫或媒介种群 - 提供了一种强大的工具来增强传统的质量控制工具，这些工具已成功减轻了疟疾负担，但由于一系列操作挑战而损害了疟疾负担。自我维持的遗传控制策略在实验室环境中显示出很大的潜力，但是由于其侵入性和持久性而导致的犹豫可能会延迟其实施。在这里，我们描述了一种自限制策略，该策略旨在基于Y染色体链接的基因组编辑器（YLE）具有地理和时间限制的效果。YLE包括一个CRISPR-Cas9构建体，该构建体始终由男性遗传，但产生了常染色体显性突变，该突变被传播到后代的90％以上，并导致女性特异性无菌。据我们所知，我们的系统代表了Y染色体工程中的一种培养方法，以生成蚊子的遗传控制菌株。数学建模表明，这种YLE技术对人口抑制的有效效果高于其他自限制策略的最佳版本，例如广泛使用的无菌昆虫技术或携带主要致命基因的昆虫的释放。
工程病毒样颗粒用于体内瞬时递送主要编辑器核糖核蛋白复合物
Prime 编辑能够在生物系统中精确安装基因组替换、插入和删除。然而，在体外和体内高效递送 Prime 编辑组件仍然是一个挑战。我们在此报告了 Prime 编辑改造的病毒样颗粒 (PE-eVLP)，它们将 Prime 编辑蛋白、Prime 编辑向导 RNA 和切口单向导 RNA 作为瞬时核糖核蛋白复合物递送。我们系统地设计了 v3 和 v3b PE-eVLP，与基于我们之前报告的碱基编辑器 eVLP 架构的 PE-eVLP 构建体相比，其在人类细胞中的编辑效率提高了 65 到 170 倍。在两种遗传性失明的小鼠模型中，单次注射 v3 PE-eVLP 可在视网膜中产生治疗相关的 Prime 编辑水平、蛋白质表达恢复和部分视觉功能挽救。优化的 PE-eVLP 支持 Prime 编辑核糖核蛋白的瞬时体内递送，通过减少脱靶编辑和消除致癌转基因整合的可能性来提高 Prime 编辑的潜在安全性。
针对人类 PCSK9 的表观遗传编辑器可有效持久地降低非人类灵长类动物的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)
Gu J 等人，美国动脉粥样硬化性心血管疾病患者的脂质治疗状况和目标实现情况：2019 年更新，美国预防心脏病学杂志，2022 年。Ray KK 等人，欧盟范围内二级和初级保健中使用脂质调节疗法的横断面观察研究：DAVINCI 研究，欧洲预防心脏病学杂志，2021 年。
具有最小基因组错误的工程化主要编辑器
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 8 月 3 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.08.02.606370 doi：bioRxiv 预印本