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听力损失基因治疗的最新进展和未来挑战
听力损失是人类最常见的感官缺陷，也是全球最大的慢性健康问题之一。预计到 2050 年，全球约 10% 的人口将受到致残性听力障碍的影响。遗传性听力损失占已知先天性耳聋的大多数形式，占成人发病或进行性听力损失的 25% 以上。尽管已确定与耳聋相关的基因超过 130 个，但目前尚无治愈遗传性耳聋的方法。最近，几项在表现出人类耳聋关键特征的小鼠身上进行的临床前研究表明，通过基因疗法（用功能性基因替换缺陷基因）有望恢复听力。尽管这种治疗方法在人类身上的潜在应用比以往任何时候都更近，但仍需要克服进一步的重大挑战，包括测试治疗的安全性和持久性、确定关键的治疗时间窗口和提高治疗效率。在此，我们概述了基因治疗的最新进展，并强调了科学界需要克服的当前障碍，以确保在临床试验中安全可靠地实施这种治疗方法。
pax4健康和糖尿病
摘要：听力损失是全球最常见的人类感觉缺陷，是一个主要的公共卫生问题。约有70％的先天性形式和25％的成人发耳朵形式是遗传起源。总共已经识别出136个耳聋基因，并且人们认为还有数百个正在等待识别。但是，目前尚无感知性耳聋的方法。近年来，转化研究表明基因治疗对遗传性内耳疾病有效，并且现在将该技术应用于人类。我们在这里提供了有关遗传性耳聋的基因治疗进展的全面和实用概述，有和没有相关的前庭缺陷。我们关注不同的基因治疗方法，考虑了它们的前景，包括所使用的病毒载体和输送途径。我们还讨论了各种策略的临床应用，其优势，劣势以及要克服的挑战。
内耳基因疗法起飞：当前的承诺和未来挑战
摘要：听力障碍是从儿童（1/500）到老年人（超过75 s的50％），所有年龄段人类的最常见感觉降低。超过50％的先天性耳聋本质上是遗传性的。耳聋的其他主要原因（也可能具有遗传易感性）是衰老，声学创伤，耳毒性药物，例如氨基糖苷和噪声暴露。在过去的二十年中，对遗传性耳聋形式和相关动物模型的研究一直在解密疾病的分子，细胞和生理机制。但是，仍然没有用于感觉性耳聋的治疗方法。目前，听力损失受到康复方法的侵害：常规助听器，对于更严重的形式，耳蜗植入物。e效率正在继续改进这些设备，以帮助用户在嘈杂的环境中了解语音并欣赏音乐。但是，这两种方法都无法介导听力灵敏度的完全恢复和 /或天然内耳感觉上皮的恢复。基于基因转移和基因编辑工具的新治疗方法正在动物模型中开发。在这篇综述中，我们关注在某些内耳条件下成功恢复听觉和前庭功能，为将来的临床应用铺平道路。
动脉自旋标记脑MRI研究，以评估耳聋植入之前79名儿童脑灌注的影响
Arnaud Coez，Ludovic Fillon，Ana Saitovitch，Caroline Rutten，Sandrine Marlin等。动脉自旋标记脑MRI研究，以评估耳聋植入前79名儿童脑灌注的影响。Neuroimage -Clinical，2021，29，pp.102510-。10.1016/j.nicl.2020.102510。hal- 03494074
通过 CRISPR 辅助 ssODN 介导的同源定向修复对绵羊进行 Otoferlin 基因编辑
OTOF 基因编码耳蜗内毛细胞中表达的耳蜗蛋白，其不同突变会诱发一种耳聋，而耳聋是人类无综合征隐性听觉神经病谱系障碍的主要原因。我们报告了使用与不同 Cas9 成分（mRNA 或蛋白质）相关的 CRISPR 系统，在单链寡脱氧核苷酸 (ssODN) 辅助下诱导同源定向修复 (HDR)，生成了第一个 OTOF 突变大型动物模型。使用不同浓度的两个靶向外显子 5 和 6 的 sgRNA 与 Cas9 mRNA 或蛋白质 (RNP) 结合，并与靶向外显子 5 中 HDR 的 ssODN 模板混合，该模板包含两个 STOP 序列。共出生 73 只羔羊，其中 13 只出现插入/缺失突变（17.8%），其中 8 只（61.5%）通过 HDR 发生敲入突变。较高浓度的 Cas9-RNP 能更有效地诱导靶向突变，但对胚胎存活率和妊娠率有负面影响。本研究首次报道了 OTOF 破坏绵羊的产生，这可能有助于更好地理解和开发与遗传疾病相关的人类耳聋的新疗法。这些结果支持使用 ssODN 辅助的 CRISPR/Cas 系统作为牲畜基因编辑的有效工具。
GJB2的细胞特异性传递恢复了鼠标中的听觉功能1 DFNB1耳聋的模型，并介导了NHP Cochlea中的适当表达2
由无处不在的启动子驱动的记者。AAV9-PHP.B矢量（AAV-CBA-EGFP）在CBA启动子下表达EGFP 115（绿色），有效地转导了内毛细胞（IHC），外毛细胞（OHCS）116（Magenta）（Magenta），辅助细胞和其他小鼠Cochlea中的细胞。IHC和OHC通过117个荧光腓骨（Magenta）鉴定。 f。用AAV载体转导的细胞在GRES（AAV-GRE-EGFP）的控制下表达EGFP标记基因118。 值得注意的是，当GRE控制119表达时，在毛细胞中未观察到EGFP。 g，h。用AAV载体转导的细胞在调节元件的控制下表达120 mmgjb2.ha（g）或hsgjb2.ha（h）。 比例尺：10μm（E，F），30 121 µm（G，H）。 122IHC和OHC通过117个荧光腓骨（Magenta）鉴定。f。用AAV载体转导的细胞在GRES（AAV-GRE-EGFP）的控制下表达EGFP标记基因118。值得注意的是，当GRE控制119表达时，在毛细胞中未观察到EGFP。g，h。用AAV载体转导的细胞在调节元件的控制下表达120 mmgjb2.ha（g）或hsgjb2.ha（h）。比例尺：10μm（E，F），30 121 µm（G，H）。122
菲律宾。CDSCO。Neubio 的植入物与众不同
– 双侧极重度神经性听力损失 – 放大/助听器带来的益处有限。 ▪ 执行者： – 耳鼻喉专科医生 (ENT)。 ▪ 临床环境： – 医院、特殊耳鼻喉外科中心 ▪ 使用条件： – BOLD 人工耳蜗系统旨在恢复 12 个月及以上人群的听觉。 ▪ 排除标准： – BOLD CI 系统禁用于患有以下疾病的人群：耳聋。 – 中耳感染。 – 耳蜗骨化阻碍电极插入。 – 耳蜗缺失。