XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System肿瘤发生
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
靶向药物组合的开发阻断了多驱动器肿瘤发生
该论文由罗德岛大学带给您。已被DigitalCommons@URI的授权管理员纳入Open Access Master的论文。有关更多信息，请联系DigitalCommons-group@uri.edu。要允许重复使用受版权的内容，请直接与作者联系。
BRD9-SMAD2/3在胰腺导管腺癌中编排的干性和肿瘤发生
这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。通讯：地址：纳菲尔德骨科，风湿病学和肌肉骨骼科学系，牛津大学骨质医学和肌肉骨骼科学系的Siim Pauklin，博士学位，博特纳尔研究中心，牛津大学，旧路，霍丁顿，牛津牛津奥克斯，牛津奥克斯37LD，英国王国。siim.pauklin@ndorms.ox.ac.uk;或Wei Huang，医学博士，博士，心脏，肺和血管研究所，内科，辛辛那提大学心血管健康与疾病科，俄亥俄州辛辛那提大学45267。Huangwe@ucmail.ucmail.uc.uc.edu;或广东省人民医院（广东省医学院医学院），广东心血管研究所心脏病学系医学博士Lei Jiang，医学博士，博士学位。jianglei0731@gmail.com;或辛辛那提大学医学院病理学和实验室医学系医学博士Yigang Wang，俄亥俄州辛辛那提大学医学院45267。Wanyy@ucmail.uc.uc.edu。*作者共享联合第一作者身份。
一举两得：新型抗癌疗法可预防肿瘤发生且无心脏毒性
抗癌治疗最严重的副作用之一是心血管毒性，这严重限制了传统和靶向肿瘤治疗的有效使用（Cameron and Chen，2018；Herrmann，2020）。治疗相关的心血管疾病涉及多种疾病，从血栓栓塞、中风、系统性和肺动脉高压、心肌炎、心律失常甚至心源性猝死，这些疾病共同导致了癌症患者的发病率和死亡率的增加。除了心血管损害之外，相当一部分癌症患者还患有急性或慢性肾脏疾病，需要肾脏替代疗法（Czifra et al., 2013；Barta et al., 2014），导致心房和心室心律失常、心力衰竭和其他不良反应的风险增加（Szabó et al., 2020）。尽管如此，心力衰竭患者中癌症患病率的增加表明，导致这两种疾病的共同分子触发因素和风险因素 ( de Boer et al., 2019 ; Meijers and De Boer, 2019 )。无论血流动力学是否受损，心力衰竭都会通过分泌各种循环因子来刺激肿瘤发展 ( Meijers et al., 2018 ; Richards, 2018 )，这表明心力衰竭与肿瘤发生之间存在因果关系。这些关联鼓励开发新的心脏安全策略，以提高癌症治疗的有效性 ( Hetey et al., 2017 ; Boros-oláh et al., 2019 )。 MAPK/ERK 通路是多种恶性肿瘤抗肿瘤治疗的主要靶点之一，因为该通路的功能获得性突变与 90% 以上的癌症有关（Nissan 等人，2013；Smorodinsky-Atias 等人，2020）。该级联涉及受体酪氨酸激酶 (RTK)、RAS GTPase、RAF 激酶 (MAP3K)、MEK (MAP2K) 的顺序激活，最终磷酸化 ERK (MAPK)（Lee 等人，2020）。活化的 ERK（细胞外信号调节激酶）位于级联的底部，磷酸化数百个细胞浆和细胞核靶点（Plotnikov 等人，2015），这些靶点介导相反的信号通路，导致细胞存活、凋亡、癌症生长或心脏功能障碍（图 1）。
致癌基因在肿瘤发生中的作用：从发现到治疗。
致癌基因的发现标志着我们对癌症生物学理解的一个关键时刻。致癌基因是正常细胞基因的突变或过度表达版本，称为原癌基因，可驱动不受控制的细胞增殖、抑制细胞凋亡并促进肿瘤发展。在过去的几十年里，大量的研究阐明了致癌基因促成肿瘤发生的机制，为旨在破坏其活性的靶向治疗铺平了道路[1]。
DDX5促进癌基因C3和Fabp1表达式，并驱动肠炎和肿瘤发生
在肠道的不同段中的肿瘤发生，并植入组织特异性致癌驱动因素。在结肠中，组成部分3（C3）激活是炎症和恶性肿瘤的主要因素。相比之下，小肠中的肿瘤发生涉及脂肪酸 - 结合蛋白1（FABP1）。然而，在肠道的不同部分中推动其表达式的上游机制知之甚少。在这里，我们报告说RNA结合蛋白DDX5与C3和Fabp1的mRNA转录本结合，以增强转录后的表达。在上皮细胞中敲出DDX5，保护小鼠免受肠道肿瘤的发生和葡萄糖硫酸盐（DSS）（DSS） - 诱导的结肠炎。鉴定DDX5是组织特异性致癌分子的常见上游调节剂，为肠道疾病提供了极好的治疗靶标。
丝氨酸代谢重编程在肿瘤发生，肿瘤免疫和临床治疗中
丝氨酸最近被鉴定为肿瘤生成，进展和适应性免疫的必不可少的代谢产物。受许多生理或肿瘤环境因素的影响，丝氨酸合成，摄取和用法的代谢途径被异构繁殖，并且经常在肿瘤或肿瘤相关细胞中扩增。丝氨酸代谢的过度激活促进了异常的细胞核苷酸/蛋白质/脂质合成，线粒体功能和表观遗传修饰，从而驱动恶性转化，无限制的增殖，转移，转移，免疫抑制和肿瘤抗药性。饮食限制丝氨酸或磷酸甘油酸脱氢酶消耗可减轻肿瘤的生长并扩展肿瘤患者的存活。相应地，这些发现引发了针对丝氨酸代谢的新型治疗剂的发展。在这项研究中，总结了丝氨酸代谢重编程的潜在机制和细胞功能的最新发现。概述了丝氨酸代谢在肿瘤发生，肿瘤干，肿瘤免疫和治疗性抗性中的至关重要作用。最后，详细描述了靶向丝氨酸代谢途径的一些潜在肿瘤治疗概念，策略和局限性。综上所述，这篇综述强调了丝氨酸代谢重编程在肿瘤发生和进展中的重要性，并突出了饮食限制或选择性药理干预的新机会。
XPO1 抑制调节 Wnt/β-catenin 信号通路以降低结直肠癌肿瘤发生
摘要 结直肠癌 (CRC) 是美国癌症相关死亡的第二大原因，高危人群根据其遗传背景患上 CRC 的可能性明显更高。因此，迫切需要创新的化学预防治疗，以尽量减少 CRC 肿瘤发生。 输出蛋白 1 (XPO1；也称为 CRM1) 在将蛋白质从细胞核运输到细胞质中起着关键作用。各种癌症都过度表达 XPO1，包括 CRC，而核输出选择性抑制剂 (SINE) 化合物，如 Eltanexor (KPT- 8602)，已被开发用于靶向 XPO1。Eltanexor 表现出的副作用比其前体少，目前正在进行 I/II 期临床试验评估。本研究评估了 Eltanexor 作为 CRC 化学预防剂的效果。我们的研究结果表明，Eltanexor 治疗可抑制 CRC 中常见的化学预防靶点环氧合酶-2 (COX-2) 的表达。这是通过 Eltanexor 依赖性 Wnt/β-catenin 信号传导减少实现的。此外，XPO1 抑制会导致叉头转录因子 O 亚家族成员 3a (FoxO3a) 核滞留，从而调节 β-catenin/TCF 转录活性。对 Apc min/+ 小鼠（家族性腺瘤息肉病的小鼠模型）进行体内口服 Eltanexor 治疗耐受性良好，可将肿瘤负担减少约 3 倍，同时减小肿瘤大小。使用来自 Apc min/+ 小鼠肿瘤的类器官进行的药物敏感性测定显示，与野生型类器官相比，对 Eltanexor 的敏感性增加。总之，这些发现突出了 XPO1 是 CRC 化学预防的有力靶点。意义 在本研究中，我们表明 XPO1 抑制剂 Eltanexor 通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路降低 COX-2，并在家族性腺瘤性息肉 (FAP) 小鼠模型 Apc min/+ 小鼠中充当有效的化学预防剂。 引言 在美国，CRC 是美国第二大癌症死亡原因，影响男性和女性。美国癌症协会预测，2024 年将有 53,010 人死于 CRC [1]。这些统计数据凸显了对抗 CRC 的新治疗方法的明确需求。这种需求尤其由于 CRC 的患病率，预计年轻人中的患病率会上升。与 1950 年出生的人相比，1990 年出生的人患结肠癌的风险是 2 倍 [2]。年轻人除了一生中更容易患上 CRC 之外，他们也更有可能在早期患上 CRC。自 1994 年以来，由于多种风险因素，早发性 CRC（50 岁以下的个体）的发病率每年增加约 2% [3]。除了偶尔患上 CRC 外，患有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 等疾病的人由于遗传的种系突变而容易患上 CRC [4] 。对于被诊断患有 FAP 的个体，临床医生建议他们从 10-12 岁开始每年进行一次结肠镜检查。对于 FAP 患者来说，CRC 的风险是 100%，因此，迫使许多患者接受结肠切除术以预防 CRC [5] 。鉴于这些患者面临的 CRC 风险较高
蛋白质泛素化在肺癌肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
恶性肺癌发病率高，5年生存率极差。人类细胞内约80%-90%的蛋白质降解是通过泛素化酶途径进行的，特异性极高的泛素连接酶（E3）在靶蛋白的泛素化过程中起着至关重要的作用，泛素化通常发生在底物蛋白的赖氨酸残基上。不同的泛素化形式对靶蛋白的影响不同，多个短链泛素化残基修饰底物蛋白，是蛋白质降解的有利信号。细胞内蛋白质泛素化与去泛素化之间适应生理需要的动态平衡，有利于生物体的健康。蛋白质泛素化对许多生物学途径都有影响，这些途径的失衡导致包括肺癌在内的疾病。抑癌蛋白因子的泛素化或肿瘤致癌蛋白因子的去泛素化往往导致肺癌的进展。泛素蛋白酶体系统（UPS）是肺癌新型抗癌药物研发的宝库，尤其是针对蛋白酶体和E3s，精准靶向的致癌蛋白泛素化降解可能为肺癌药物研发提供光明的前景；特别是蛋白水解靶向嵌合（PROTAC）诱导的蛋白质降解技术将为肺癌新型药物的研发提供新的策略。
一种针对低氧微环境中癌症干细胞的小分子策略并防止肿瘤发生
摘要：乳腺癌由异源亚植物组成，这些原则决定了预后和对化学疗法的反应。在这些亚群中，癌细胞数量非常有限。这些细胞被称为乳腺癌干细胞（BCSC），被认为是转移和复发的原因。因此，它们是许多乳腺癌患者看到的不利结果的主要贡献者。BCSC在低氧小众中更为普遍。这是一个被认为对它们的增殖，干性和自我更新至关重要的氧气剥夺环境，但也使BCSC高度难以耐受性化学治疗方案。在这里，我们报告了一种小分子构建体AZCDF，该构建体允许BCSC的治疗靶向，并且在正常难治性的低氧肿瘤环境中具有有效性。已经开发了一个相关的系统，即允许CSC成像的AZNAP。将几个设计元素合并到AZCDF中，包括CAIX抑制剂乙酰唑胺（AZ），以促进MDA-MB-231 CSC中的定位，一个二甲基硝基苯基亚基作为低氧触发器，以及3,4-二二二苯二氮二氮的curcumin culcumin（CDFFFF）均读取的均读取。这允许AZCDF作为易缺氧的分子平台，该平台有选择地靶向BCSC，从而降低了CSC迁移，肿瘤的生长延迟并降低了肿瘤发生率，这可以通过体外和体内研究的组合来证明。据我们所知，这是第一次证明靶向CSC的小分子可以防止动物模型中的肿瘤发生。■简介