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纳曲酮/安非他酮 (Contrave®) 用于治疗肥胖症
简介肥胖是一种慢性、复发性、神经行为疾病，具有遗传 1-3 或表观遗传 4,5 基础。肥胖会增加患几种慢性疾病（包括 2 型糖尿病、高血压、血脂异常和心血管疾病）和过早死亡的风险。6 肥胖的遗传基础解释了为什么强大的生理机制会坚决保护体重。要了解身体如何保护体重，首先必须了解体重是如何调节的。体重由下丘脑控制。在下丘脑的弓状核中，有两种类型的神经元。一种类型表达神经肽 Y (NPY) 和刺鼠相关蛋白 (AgRP)，它们都会刺激饥饿感。另一种类型的神经元表达促阿片黑素皮质素 (POMC)（从中裂解出 α 黑素细胞刺激激素 [α MSH]）以及可卡因和苯丙胺调节转录本 (CART)。 α MSH 和 CART 均能抑制饥饿感。在一天中的任何特定时间，这些神经元的活动决定了我们是否想吃东西。那么问题是什么控制着这些弓状核神经元的活动呢？弓状核有许多输入，包括来自位于脑干的孤束核、愉悦通路和皮质。此外，十种循环激素也会影响这些特定神经元的活动，从而调节食物摄入量。这些激素来自肠道、胰腺和脂肪。令人惊讶的事实是，这些激素中只有一种（生长素释放肽）会刺激饥饿感，而九种（瘦素、胆囊收缩素、肽 YY、胰高血糖素样肽-1、胃泌酸调节素、尿鸟苷素、胰岛素、胰淀素和胰多肽）会抑制饥饿感！肥胖为何会复发？ 1994 年发现瘦素后不久，人们发现这种抑制饥饿的激素水平在节食减肥后会急剧下降。7 相反，刺激饥饿的激素生长素释放肽的水平在减肥后会增加。8 随后的研究显示，减肥后餐后胆囊收缩素的水平也会降低。9 这些变化会导致饥饿感增加。2011 年，研究证明其他调节饥饿的激素也会朝着增加饥饿感的方向变化，而且这些变化是长期的。10 这些反馈回路解释了为什么减肥效果很难长期保持，以及为什么生活方式的建议只能导致适度的减肥。正是由于这个原因，抑制饥饿的药物对于减肥来说是必要的，更重要的是，对于长期维持体重来说也是如此。肥胖症的药物治疗当作为生活方式干预的辅助手段时，减肥药物可以增加实现临床有意义的（≥5%）减肥的可能性，并降低体重反弹的可能性，包括减肥手术后。11 药物治疗比单纯改变生活方式更能达到减肥的效果，并且有利于防止体重反弹。12
胰腺区域血流连接内分泌和...
引言 胰腺是一种独特的器官，由外分泌组织和内分泌组织组成，前者产生消化酶，后者分泌代谢激素。胰腺大部分由外分泌组织组成，形成胰岛的内分泌细胞仅占该器官的 1%–2%。自 1932 年首次描述胰岛血液供应 (1) 以来，胰岛一直被认为是一个封闭的微器官，接受专门的小动脉 (2–6)。根据这一模型，血液流经与外分泌成分完全分离的胰岛或形成胰岛素腺泡门脉系统，然后从 1 个或多个小静脉流出。事实上，不同的科学界对胰腺的外分泌和内分泌部分进行了研究，治疗胰腺外分泌和内分泌疾病的医生也来自不同的医学领域：分别是胃肠病学家和内分泌学家。值得注意的是，目前尚不清楚这两个系统为何会合并为一个器官。在缺乏外分泌胰腺的胰腺相关转录因子 1a 缺陷 (Ptf1a 缺陷) 小鼠中，内分泌细胞会归巢到脾脏 (7)。有趣的是，这些细胞分散在整个脾脏中，这表明外分泌组织不是内分泌细胞存活所必需的，但却是胰岛形成所必需的。在表达 Pdx1-Kras 的 ob/ob 小鼠中，肥胖导致胰岛细胞中胆囊收缩素 (CCK) 表达异常，这
副臂至下丘脑通路介导防御行为
摘要 防御行为对动物的生存至关重要。下丘脑室旁核 (PVN) 和副臂核 (PBN) 均已被证明参与防御行为。然而，它们之间是否存在直接联系来介导防御行为仍不清楚。在这里，通过逆行和顺行追踪，我们发现侧 PBN (LPB CCK) 中表达胆囊收缩素 (CCK) 的神经元直接投射到 PVN。通过在体光纤光度记录，我们发现 LPB CCK 神经元对各种威胁刺激作出积极反应。LPB CCK 神经元的选择性光激活会促进厌恶和防御行为。相反，LPB CCK 神经元的光抑制会减弱大鼠或隐约可见刺激引起的逃跑反应。 PVN 或 PVN 谷氨酸能神经元内的 LPB CCK 轴突末端的光遗传激活可促进防御行为。而局部 PVN 神经元的化学遗传和药理抑制可阻止 LPB CCK -PVN 通路激活驱动的逃跑反应。这些数据表明 LPB CCK 神经元会招募下游 PVN 神经元来积极参与逃跑反应。我们的研究确定了 LPB CCK -PVN 通路在控制防御行为方面以前未被认识到的作用。
开发 N 端到 C 端优化...
肽是治疗诊断开发的理想选择，因为它们能够快速在目标组织中积累、快速从背景组织中清除，并表现出良好的组织穿透性。之前，我们开发了一系列表现出谨慎折叠倾向的新型肽，从而获得了最佳候选物 [ 68 Ga]Ga-DOTA- GA1 ([D-Glu] 6 -Ala-Tyr- N MeGly-Trp- N MeNle-Asp-Nal-NH 2 )，其对胆囊收缩素 2 受体 (CCK 2 R) 的结合亲和力为 50 pM。然而，我们面临着肾脏摄取率过高的挑战。方法：对主要的治疗诊断候选物进行了构效关系研究。对肽支架进行了审慎的结构修饰，以评估特定 N 端残基对整体生物活性的贡献。然后在带有转染的 A431-CCK 2 肿瘤的裸鼠中评估最佳候选药物，并体外定量它们的生物分布。结果：我们鉴定并证实 D-Glu 3 替换为 D-Ala 3 产生了 2 个最佳候选药物，[ 68 Ga]Ga-DOTA- GA12 和 [ 68 Ga]Ga-DOTA- GA13 。这些放射性肽表现出高靶标/背景比、增强的肿瘤保留、血浆和小鼠器官匀浆中的优异代谢稳定性以及肾脏摄取降低 4 倍，明显优于非丙氨酸对应物。结论：我们的研究确定了针对 CCK 2 R 的新型放射性药物候选药物。它们的高肿瘤摄取和减少的肾脏蓄积值得临床转化。
丙酮酸羧化酶在人类疾病中的作用
抽象的丙酮酸羧化酶（PC）是一种非整酶酶，在包括糖生成，从头脂肪酸合成，氨基酸合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的各种细胞代谢途径中起着至关重要的作用。在几种啮齿动物模型中一直与代谢综合征有关。在过去的十年中累积数据清楚地表明，PC表达的失调与人类的2型糖尿病有关，而小鼠模型中PC表达的靶向抑制降低了肥胖性和改善饮食诱导的2型糖尿病的胰岛素敏感性。最近的研究还表明，PC在几种癌症中强烈参与肿瘤发生，包括乳腺癌，非细胞肺癌，胶质母细胞瘤，肾癌和胆囊。对这些癌症的系统代谢组学分析，将丙酮酸羧化作为一种必不可少的代谢枢纽，将Oxaloacetate的下游代谢物的碳骨骼馈入各种细胞组件的生物合成，包括包括膜脂质，核苷酸，核苷酸，氨基酸对照和氨基酸对照。在几种癌症中抑制PC表达的抑制作用或下调显着损害了它们的生长体内和体内的生长，引起人们对PC作为抗癌靶标的关注。PC还通过与可以促进或阻断病毒感染的免疫监测相互作用来表现出月光功能。在某些致病细菌中，PC对于其毒力表型的感染，复制和维持至关重要。
欧洲内科杂志 - 艺术
经胆囊素淀粉样蛋白心肌病（ATTR-CM）传统上被认为是一种罕见且不可避免的致命状况。attr-cm现在是通过有效的药理治疗的全球心力衰竭（HF）和死亡率越来越多的原因。非侵入性诊断的进步，再加上有效治疗的发展，已改变了ATTR-CM的诊断，现在可以在≈70％的病例中无能诉诸内膜活检。现在，许多患者在更早的阶段被诊断出。超声心动图和心脏磁共振共振可以鉴定具有可能的ATTR-CM和更准确的预后分层的患者。尽管带有“骨”示踪剂的放射性核素闪烁显像具有确定的诊断值，但验证了用于非侵入性确认atter-cm的骨示踪剂的诊断性能可能不相等。表征患有ATTR-CM患者的更广泛的临床表型，已鉴定出具有早期诊断的特征，例如腕管综合征。疗法能够减慢或停止Attr-CM Pro的疗法并增加生存率，也有证据表明患者可能会从特定的常规HF药物中受益。在抗体介导的ATTR沉积物领域的尖端研究令人难以置信地表明ATTR-CM是一种真正可逆的疾病，即使患有晚期疾病的患者也为患者带来希望。广泛的可能性正在展开并正在等待发现。
欧洲内科杂志
经胆囊素淀粉样蛋白心肌病（ATTR-CM）传统上被认为是一种罕见且不可避免的致命状况。attr-cm现在是通过有效的药理治疗的全球心力衰竭（HF）和死亡率越来越多的原因。非侵入性诊断的进步，再加上有效治疗的发展，已改变了ATTR-CM的诊断，现在可以在≈70％的病例中无能诉诸内膜活检。现在，许多患者在更早的阶段被诊断出。超声心动图和心脏磁共振共振可以鉴定具有可能的ATTR-CM和更准确的预后分层的患者。尽管带有“骨”示踪剂的放射性核素闪烁显像具有确定的诊断值，但验证了用于非侵入性确认atter-cm的骨示踪剂的诊断性能可能不相等。表征患有ATTR-CM患者的更广泛的临床表型，已鉴定出具有早期诊断的特征，例如腕管综合征。疗法能够减慢或停止Attr-CM Pro的疗法并增加生存率，也有证据表明患者可能会从特定的常规HF药物中受益。在抗体介导的ATTR沉积物领域的尖端研究令人难以置信地表明ATTR-CM是一种真正可逆的疾病，即使患有晚期疾病的患者也为患者带来希望。广泛的可能性正在展开并正在等待发现。
Cryo-Em揭示的人类硫代蛋白的构象景观
摘要经硫代蛋白（TTR）是一种在血液和脑脊液中发现的本质四聚甲状腺素转运蛋白，其错误折叠和聚集会导致经胆囊素淀粉样变性。将小分子tafamidis（Vyndaqel/vyndamax）鉴定为天然TTR倍数的有效稳定剂，并且这种聚合抑制剂是用于治疗TTR淀粉样蛋白病的治疗的监管机构批准的。尽管对TTR进行了50年的结构研究以及基于结构的药物设计的胜利，但仍有明显的结构信息可用于了解配体结合变构和淀粉样蛋白生成的TTR展开中间体。，我们使用单粒子冷冻电子显微镜（冷冻EM）研究了一个55千达尔顿四聚体的构象形态，在一个或两个配体的情况下，揭示了四腔体系结构中固有的不对称性，并且先前未观察到的构象状态。这些发现提供了对负合作配体结合和负责TTR淀粉样生成的结构途径的关键机理见解。这项研究强调了冷冻EM提供对蛋白质结构的新见解的能力，这些蛋白质结构在历史上被认为太小而无法可视化，无法识别由晶体晶格的构造所抑制的药理靶标，从而在基于结构的药物设计中开放了未知领域。
基于结构的电荷转换药物自组装设计
近年来，各种基于载体的药物输送系统的设计和制造策略已迅速建立并应用于癌症治疗。这些系统对当前的癌症治疗贡献巨大，但需要进一步发展以消除药物负载能力低和严重副作用等障碍。为了实现更好的药物输送，我们提出了一种基于分子结构的易于制造的药物自输送系统的创新策略，该系统可用于共输送姜黄素类化合物和喜树碱的所有含氮衍生物，以更好地靶向癌症治疗并最大限度地减少副作用。形成机制研究表明，喜树碱衍生物和姜黄素类化合物的刚性平面结构以及相关的离去氢使它们能够在适当的条件下组装成纳米颗粒。这些纳米颗粒在不同条件下表现出稳定的粒径（100纳米）和可调的表面电荷，从正常生理条件（pH 7.4）下的约-10 mV增加到酸性肿瘤环境下的+40 mV。此外，小鼠体内实验表明，与伊立替康（喜树碱衍生物）相比，联合给药的伊立替康姜黄素纳米颗粒显著增强了肺和胆囊的靶向性，改善了巨噬细胞清除逃逸，改善了结直肠癌治疗，消除了危及生命的腹泻，为更好的靶向化疗和临床转化带来了希望。最后，基于结构设计的药物自递送系统策略可能会激发更多类似的自递送纳米系统的研究和发现，以用于更广泛的药物应用。
小鼠外侧杏仁核和基底杏仁核中 GABA 能神经元类型的总数和比例
GABA 能神经元是皮质网络中的关键回路元素。尽管越来越多的证据表明抑制细胞在外侧 (LA) 和基底 (BA) 杏仁核功能中发挥着关键作用，但这些杏仁核中的 GABA 能神经元数量及其不同类型的比例尚未确定。使用无偏立体学，我们发现雄性和雌性小鼠的 BA (22%) 中的 GABA 能神经元比例明显高于 LA (16%)。无论性别，左右半球之间均无差异。此外，我们还评估了两个杏仁核中主要抑制细胞类型的比例。使用转基因小鼠和病毒策略可视化抑制细胞并结合免疫细胞化学，我们估计以下细胞类型共同构成了 LA 和 BA 中的绝大多数 GABA 能细胞：轴突-轴突细胞（5.5%-6%）、表达小清蛋白（17%-20%）或胆囊收缩素（7%-9%）的篮状细胞、表达生长抑素的树突靶向抑制细胞（10%-16%）、含有 NPY 的神经胶质细胞（14%-15%）、表达 VIP 和/或钙网膜蛋白的中间神经元选择性中间神经元（29%-38%）以及表达生长抑素和神经元一氧化氮合酶的 GABA 能投射神经元（5.5%-8%）。我们的结果表明，这些杏仁核包含在其他皮质区域发现的所有主要 GABA 能神经元类型。此外，我们的数据为未来的研究提供了重要的参考，旨在揭示在不同病理条件下通常观察到的 GABA 能细胞数量和抑制细胞类型的变化，并模拟健康和疾病状态下杏仁核网络的功能。