网关队列1(低VTX-801剂量)剂量已完成(n = 2例)。在最终确定时没有报道SAE。VTX-801输注后,两名患者均经历了轻度,快速自我分辨的ALT增加而不会影响肝功能。一名患者经历了通过有症状治疗成功管理的非严重输液相关反应,以及迅速自我解决的低淋巴细胞计数恶化。他还经历了通过口服类固醇治疗的延迟,轻度的ALT升高,例如其他有系统的AAV治疗方法。由于两名患者在12周(和患者#1的第36周)的VTX-801反应者不足,因此同时1剂量已终止,并且在获得研究独立数据监控委员会的批准后,VTX-801剂量已在队列2中升级。预计可以通过较高剂量实现较高幅度的药效学反应。
一名81岁男性患有黄疸和瘙痒。实验室显示高胆红素血症和计算机断层扫描(CT)腹部/骨盆后显示出左肝叶的5.2 cm×5.3 cm×4.0 cm质量。他接受了内窥镜逆行的胆管造影引导的胆道支架放置,并具有内窥镜超声引导的肝病变活检。以下病理证实了肝内CCA。随后的正电子发射断层扫描(PET)-CT重新展示了左肝叶质量,具有多代代谢的摄取,没有其他病变或距离转移的证据。患者进行了肝叶切除术,胆囊切除术,八个淋巴结清扫术和roux-en-y肝果肠造口术。在病理分析之后,发现3A期(PT3,PN0)2级2级中等分化的肝内CCA,带有R0切除,广泛的淋巴血管和周围性侵袭。在术后日(POD)30上,以下CT扫描显示没有疾病的证据(NED),并且在POD 50上的标准辅助代孢滨开始了该患者。
通过谱系可塑性和发散的克隆进化(3,5-7)。CRPC-NE患者通常通过类似于小细胞肺癌(SCLC)的化学疗法方案进行积极治疗,并且还在进行几项CRPC-NE指导的临床试验。当前CRPC-NE的诊断仍然存在,因为需要转移活检以及室内肿瘤异质性。浆细胞-FRE-FREDNA(CFDNA)的DNA测序是一种无创的工具,可检测CER中的体细胞改变(8)。但是,与CRPC-Adeno相比,癌症特异性突变或拷贝数的变化仅在CRPC-NE中适度富集(3,9)。相反,我们和其他人观察到与CRPC-NE相关的广泛的DNA甲基化变化(3,10),并且可以在CFDNA中检测到这种变化(11,12)。DNA甲基化主要是在CpG二核苷酸上进行的,并且与广泛的生物学过程有关,包括调节基因的表达,细胞命运和基因组稳定性(13)。此外,DNA甲基化是高度组织特异性的,并提供了强大的信号来对原始组织进行反v,从而允许增强循环中低癌部分的检测(16、17),并已成功地应用于早期检测和监测(18,19)。如前所述,可以用甲硫酸盐测序来测量基础分辨率下的DNA甲基化,该测序为每种覆盖的CpG提供了一小部分甲基化的胞质的β值的形式,范围为0(无甲基化)至1(完全甲基化)。低通序测序遭受低粒度,并以粗分辨率捕获所有区域。原则上,诸如全基因组Bisulfite CFDNA测序(WGB)之类的方法可以很好地了解患者的疾病状况,并具有最佳的甲基化含量信息。实际上,鉴于高深度全基因组测序的成本,WGB的低通型变种适用于大规模的临床研究。鉴于此上下文中的大多数CPG站点可能是非信息或高度冗余的,我们旨在将测序空间减少到最小设置
胆管癌 (CCA) 是一组预后较差的异质性肝胆肿瘤。晚期 CCA 传统上根据解剖位置细分为肝内胆管癌 (iCCA) 和肝外胆管癌 (eCCA)。最近,基因组学的进展部分揭示了 CCA 复杂的分子图景,为新的治疗机会提供了新的见解,并为 40% - 55% 的 CCA 患者开启了精准肿瘤学时代 (1)。在这些推定可采取行动的改变中,15% 的 iCCA 和 < 5% 的 eCCA (2 - 4) 中检测到异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 基因突变。 IDH1/2 突变也见于其他癌症,包括低级别胶质瘤 (80%)、急性髓性白血病 (20%) 和中心性软骨肉瘤 (80%) (5, 6)。大多数 IDH1 和 IDH2 点突变分别发生在残基精氨酸 132 (R132) 或 172 (R172)。IDH 是三羧酸循环中催化异柠檬酸脱羧的必需酶
Gregory Gores,M.D。(项目2)Kinney Research Dean院长为患者护理,发现,应用研究和教育做出了巨大,独特和先例的贡献。Gores博士最近获得了2023年梅奥诊所校友协会专业成就奖的荣誉。在他的许多成就中,他说,他为他所帮助的训练和取得的成功而感到最自豪。在他的整个职业生涯中,戈尔斯博士都指导并帮助启动了80多名研究员的职业生涯,其中73%的人现在从事全球学术医学工作。的努力,戈尔斯博士此前曾获得罗切斯特梅奥诊所内科医学系的杰出指导奖,并获得了美国胃肠道学会的指导奖。他是罗切斯特梅奥诊所的移植肝奖学金计划的过去计划主任。阅读更多。研究燃料胆管癌症护理的进步
1。休斯顿卫理公会学术研究所,美国德克萨斯州休斯顿2。休斯顿卫理公会Debakey心脏和血管中心,美国德克萨斯州休斯顿3.心血管计算健康与精密医学中心,休斯敦卫理公会医院,德克萨斯州休斯顿,美国4。心血管预防和保健部,休斯顿卫理公会Debakey心脏和血管中心,美国德克萨斯州休斯敦
抽象的客观细胞毒性剂是治疗肝内胆管癌(ICCA)的治疗的基石,尽管有异质益处。我们假设诊断活检的预处理分子谱可以预测患者从化学疗法中受益,并定义先天化学耐药性的分子碱基。设计,我们确定了具有可比基线特征的晚期ICCA患者的队列,这些患者在化学疗法方面具有极端异常值(RP Progressors,RP中的生存<6 m;长期存活者中的生存> 23 m,LS)。诊断活检的特征是数字病理学,然后经过散装和地理空间占地组织区域的全转录组分析。使用靶向数字空间分析(GEOMX)进行肿瘤浸润的髓样细胞的空间转录组学。 在切除的癌症中评估了转录组特征。 签名也使用体外细胞系,体内小鼠模型和单细胞RNA测序数据表征。 结果预处理转录组曲线分化的患者将成为RPS或LSS化学疗法的患者。 从生物学上讲,该签名源自肿瘤乳突动力学的改变,暗示肿瘤诱导的免疫耐受性,对化学疗法的反应不佳。 RPLS转录组签名与ICCA中的临床结局的关联以及肝外肝外CCA和结直肠癌的肝转移中的临床结局的关联,但在匹配的原发性肠肿瘤中没有。使用靶向数字空间分析(GEOMX)进行肿瘤浸润的髓样细胞的空间转录组学。在切除的癌症中评估了转录组特征。签名也使用体外细胞系,体内小鼠模型和单细胞RNA测序数据表征。结果预处理转录组曲线分化的患者将成为RPS或LSS化学疗法的患者。从生物学上讲,该签名源自肿瘤乳突动力学的改变,暗示肿瘤诱导的免疫耐受性,对化学疗法的反应不佳。RPLS转录组签名与ICCA中的临床结局的关联以及肝外肝外CCA和结直肠癌的肝转移中的临床结局的关联,但在匹配的原发性肠肿瘤中没有。结论RPLS签名可能是ICCA化学疗法结果的新型指标。有必要进一步开发和验证该转录组签名,以在这些情况下制定精确的化学疗法策略。引言肝内胆管癌(ICCA)是由
与单独使用吉西他滨的8个月相比,将中值总生存期(MO)提高到不到12个月(5)。重要的是要注意,尽管所有这些都被视为BTC,但疾病的每个部位在其表现,手术管理和分子构成中都是独一无二的。近年来,BTC的分子分析揭示了许多潜在的遗传改变,促使大量转化和临床研究(6)。肿瘤具有特定的“可操作突变”的可能性是疾病部位所特有的。在其他恶性肿瘤中所证明的那样,个性化的治疗策略有助于减轻药物毒性的负担并改善患者的预后(7,8)。在这篇综述中,我们通过关注四个例子,解决其在决定分期和随访中的作用,并讨论对辅助和新辅助治疗的潜在应用来说明目标疗法的当前状态。
a 帕多瓦大学医学系 (DIMED),意大利帕多瓦 b 威尼托肿瘤研究所,IOV-IRCCS,意大利帕多瓦 c 细胞生物学和生物治疗单位,国家肿瘤研究所 - IRCCS - Fondazione G. Pascale,那不勒斯,意大利 d 病理学单位 2,创新诊断部,Fondazione IRCCS 国家肿瘤研究所,米兰,意大利 e 米兰大学医学院,意大利米兰 f 基耶蒂大学医学、口腔和生物技术科学系,高级研究和技术中心 (CAST),意大利基耶蒂 g 意大利热那亚大学外科科学和综合诊断系病理科 h 意大利热那亚圣马蒂诺医院 IRCCS-Ospedale Policlinico San Martino,意大利热那亚 i 医学肿瘤学,Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico,意大利罗马 j 大学医学和外科系` a 罗马生物医学校区,意大利罗马 k 维罗纳大学诊断与公共卫生系病理学系,意大利维罗纳 l 意大利米兰皮耶韦埃马努埃莱人文大学生物医学科学系 m 意大利米兰罗扎诺 IRCCS 人文研究医院人文癌症中心肿瘤内科和血液科
预印本(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年1月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.11.574744 doi:biorxiv Preprint