1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病,其特征是胰腺中产生胰岛素的B细胞。这种破坏会导致慢性高血糖,因此需要终身胰岛素治疗来管理血糖水平。通常在儿童和年轻人中被诊断出,T1D可以在任何年龄段发生。正在进行的研究旨在揭示T1D潜在的确切机制并开发潜在的干预措施。其中包括调节免疫系统,再生B细胞并创建高级胰岛素输送系统的努力。新兴疗法,例如闭环胰岛素泵,干细胞衍生的B细胞替代和疾病改良疗法(DMTS),为改善T1D患者的生活质量并有潜在地朝着治疗方向前进。目前,尚未批准用于第3阶段T1D的疾病改良疗法。在第3阶段中保留B -cell功能与更好的临床结局有关,包括较低的HBA1C和降低低血糖,神经病和视网膜病的风险。肿瘤坏死因子α(TNF-A)抑制剂在三阶段T1D患者的两项临床试验中,通过测量C肽来保存B细胞功能,证明了效率。然而,在T1D的关键试验中尚未评估TNF-A抑制剂。解决T1D中TNF-A抑制剂的有希望的临床发现,突破T1D召集了一个主要意见领导者(KOLS)的小组。研讨会
基因选择性转录因子通过与其靶基因调节区域内的特定DNA元件结合(1)。但是,并非完全定义此DNA结合的序列要求。几个参数,例如蛋白质 - 蛋白质相互作用与相邻结合的因素,DNA结构的影响(弯曲等)。),重要的是,结合位点与认知因子的比率确定给定转录因子是否可以有效地与相应的结合位点相互作用。体外和大概也在体内也是如此,对于确定转录因子是否会与其最佳识别序列的变体结合,因此,它的基因调节。在这些考虑因素中提示,我们询问是否存在一种蜂窝机制,该机制是否存在在转录因子活动和可用目标位点的繁琐之间保持平衡。对AP-1家族成员的特征良好转录因子C-Jun进行了实验(2-4)。包含AP-1结合位点的启动子是C-Jun调节的目标。C-Jun的活性受到多种机制的紧密控制,并且对蛋白质的异常调节会导致恶性转化和致癌作用(5)。在这项研究中,我们描述了一种机制,该机制通过改变其磷酸化态的DNA结合活性,取决于细胞中存在的C-Jun结合位点的浓度。这种机制可以用来设置和微调C-Jun与其结合位点的比率。有趣的是,与这种现象有关的磷酸化位点与以前据报道经历信号依赖性去磷酸化相同。
我们之前在一项横断面研究中发现胰岛素抵抗 (IR) 与血浆黄嘌呤氧化还原酶 (XOR) 活性相关。然而,IR 是否会诱导 XOR 活性增加尚未阐明。这项回顾性纵向观察研究包括 347 名参与者(173 名男性,174 名女性),他们每年接受健康检查并且未接受过药物治疗。在基线时确定了稳态模型评估 IR (HOMA-IR) 指数以及身体和实验室测量值。在基线和 12 个月的随访检查中,使用我们基于 [ 13 C 2 , 15 N 2 ] 黄嘌呤和液相色谱/三重四极杆质谱的新型检测方法测定血浆 XOR 活性。 IR 受试者(定义为 HOMA-IR 指数 ≥ 1.7(n = 92))的血浆 XOR 活性水平显著(p < 0.001)高于无 IR 的受试者(n = 255),12 个月后,180 人(51.9%)的血浆 XOR 活性增加。多变量线性和逻辑回归分析表明,基线时的 IR(而不是 BMI 或腰围)与血浆 XOR 活性显著相关(β = 0.094,p = 0.033),并且经过调整各种临床参数(包括基线时的血浆 XOR 活性)后,12 个月期间血浆 XOR 活性增加(比值比,1.986;95% 置信区间,1.048–3.761;p = 0.035)。这些结果表明,IR 以与肥胖无关的方式诱导血浆 XOR 活性增加。
糖尿病治疗方案已大大改善,但是,仅在美国,近200万人患有1型糖尿病(T1D),并且仍然依赖多次每日胰岛素注射和/或连续的胰岛素输注,可用于泵送以保持活力,无需提供口服药物。在专注于T1D的免疫抑制/免疫调节方法上,现在很明显,至少在疾病发作之后,这本身可能不足以舒服,并且为了有效的疗法,还需要解决β细胞健康。本观点文章讨论了这种靶向β细胞的出现,针对硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的新型口服T1D药物(TXNIP)的出现,以及该领域的最新进展开始解决这一未满足的医疗需求。因此,它的重点是重新利用降压药的重新利用,该药物被发现非特异性抑制txnip和Tix100,这是一种新的化学实体,这是一种针对口服抗糖尿病药物抑制TXNIP的口服抗糖尿病药物。在临床前研究中均显示出惊人的抗糖尿病作用。Verapamil也已被证明对成人和最近发作T1D的儿童有益,而Tix100刚刚被美国食品药品监督管理局(FDA)清除,以进行临床试验。总的来说,我们建议单独或与免疫调节方法结合使用这种非免疫抑制,辅助疗法,对于为了实现T1D的有效耐用性疾病治疗而言至关重要。
牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)是一种革兰氏阴性口腔厌氧菌,在牙周炎的发病过程中起关键作用。P. gingivalis表达多种毒力因子,破坏先天性和适应性免疫,使其在宿主体内存活、繁殖并破坏牙周组织。除了牙周病外,P. gingivalis还与全身性疾病有关,胰岛素抵抗是其中重要的病理基础。P. gingivalis引起全身炎症反应,破坏胰岛素信号通路,诱导胰腺b细胞功能减退和数量减少,导致胰岛素敏感性降低,从而产生胰岛素抵抗(IR)。本文系统综述了P. gingivalis引起胰岛素抵抗的机制研究,讨论了P. gingivalis与基于胰岛素抵抗的全身性疾病的关联,并最终提出了相关的治疗方法。总之,通过系统地综述牙龈卟啉单胞菌通过胰岛素抵抗引起全身性疾病的相关机制,我们希望为未来相关全身性疾病的基础研究和临床干预提供新的见解。
植物病原体代表着对农作物生产的持续威胁,并且对全球粮食安全造成了重大障碍。在感染过程中,这些病原体时空将大量效应子部署到破坏宿主防御机制和/或操纵细胞途径,从而促进定植和感染。然而,除了它们在发病机理中的关键作用外,某些效应子(称为气相(AVR)效应子)可以直接或通过植物耐药性(R)蛋白直接或间接感知,从而导致种族特异性抗性。对复杂的AVR-R相互作用的深入了解对作物的遗传改善和保护它们免受疾病的影响至关重要。agnaporthe oryzae(m。oryzae)是水稻爆炸疾病的病因,是一种异常毒性和毁灭性的真菌病原体,可引起50多种单子叶植物物种的爆炸疾病,包括经济上重要的农作物。rice-M。Oryzae病态系统是AVR效应子功能解剖及其与R蛋白和水稻中其他靶蛋白相互作用的主要模型,这是由于其科学的优势和经济意义。在阐明AVR效应子在大米和Oryzae之间相互作用中的潜在作用方面取得了显着进步。本综述全面讨论了Oryzae AVR效应子的最新进步,并通过与感染过程中水稻中相应的R/靶标蛋白的相互作用进行了特定的重点。此外,我们通过利用M. Oryzae AVR效应子获得的结构见解来审议工程R蛋白的新兴策略。
全球大流行很可能是通过人畜共患病传播到人类的,其中呼吸道病毒感染与粘膜系统相关的气道。在已知的大流行中,五个是由包括当前正在进行的冠状病毒2019(Covid-19)在内的呼吸道病毒引发的。在疫苗开发和治疗剂中的惊人进步有助于改善传染剂的死亡率和发病率。然而,生物体复制和病毒通过粘膜组织传播,不能由肠胃外疫苗直接控制。需要一种新型的缓解策略,以引起强大的粘膜保护并广泛中和活动以阻碍病毒进入机制并抑制传播。本综述着重于口腔粘膜,这是病毒传播的关键部位,也是引起无菌免疫力的有希望的靶标。除了审查人畜共患病毒病毒和口腔粘膜组织发起的历史大流传学外,我们还讨论了口服免疫反应的独特特征。我们解决了与开发新型治疗剂有关以在粘膜水平引起保护性免疫的障碍和新的前景,以最终控制传播。
在衰老的动物模型中的实验研究,例如线虫,水果环或小鼠,已经观察到胰岛素或胰岛素信号降低会促进寿命。在人类中,高胰岛素血症和伴随胰岛素抵抗与与年龄相关疾病的风险升高有关,暗示了缩短的HealthSpan。与年龄有关的疾病包括神经退行性疾病,高血压,心血管疾病和2型糖尿病。高环境胰岛素浓度可促进脂肪生成和脂肪储存的增加,蛋白质合成的增强以及由于周转率有限而导致非功能性多肽的积累。此外,自噬活动受损,内皮NO合酶活性较少。这些变化与线粒体功能障碍和氧化应激有关。胰岛素合成代谢活性诱导的细胞应激引发了一种适应性反应,旨在维持稳态,其特征是AMP激活激酶的转录因子NRF2激活和展开的蛋白质反应。在长寿的人类中,这种保护性反应比在衰老研究的短暂模型中更有效,从而导致胰岛素对线虫和水果环的影响更强。在人类中,由于胰岛素和胰岛素抵抗水平的增加,对胰岛素诱导的细胞应激的抗性随着年龄的增长而降低,但NRF2激活较少。这些有害的变化可能是通过采用促进胰岛素/胰岛素抵抗水平低的生活方式来包含的,并增强了对细胞应激的适应性反应,如饮食限制或运动所观察到的那样。