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World File Search System脂联素
靶向Saglin和脂素的种群修饰基因驱动器会损害蚊子中疟原虫的传播
抽象的亲脂蛋白是一种必不可少的，高度表达的脂质转运蛋白，分泌并在昆虫血淋巴中循环。我们劫持了肛门coluzzii脂肪素基因，使其共表达了抗体2A10的单链版本，该版本结合了疟原虫疟原虫恶性疟原虫的孢子岩。所产生的转基因蚊子表明，将表达恶性疟原虫的berghei传输的能力明显降低，向小鼠表达了恶性疟原虫的p. p. p. p. purciparum purciparum purciparum purcorozoite蛋白。为了迫使这种抗菌转基因在蚊子种群中的传播，我们设计并测试了几种基于CRISPR/CAS9的基因驱动器。其中之一安装在促寄生虫基因saglin中，并裂解野生型脂素蛋白，从而导致抗癌化的修饰的脂蛋白版本与Saglin Drive一起替换野生型和搭便车。尽管产生了抗驱动器等位基因并在其GRNA编码的多重阵列中显示不稳定，但基于Saglin的基因驱动器在笼中的蚊子种群中达到了高水平，并有效地促进了抗菌性脂蛋白:: sc2a10等位基因的同时扩散。这种组合有望通过两种不同的机制减少寄生虫的传播。这项工作有助于设计新型策略，以在蚊子中传播抗疟疾转基因，并说明建立种群修饰基因驱动器时遇到的一些预期和意外的结果。
草案：人工智能与版权的方法
近年来，随着互联网的普及和计算机计算能力的提升等信息技术的进步，人工智能技术的发展不断加速，我们看到人工智能技术所能实现的计算处理的精细化程度不断提高。 此外，随着人工智能技术的进步，所谓的生成性人工智能取得了显著进展，它可以根据用户的指令生成各种形式的内容，现在可以创建与人类自己创建的内容无法区分的内容。不仅有研究人员和企业参与生成型AI的开发，还提供一般用户可轻松使用的服务和软件的企业也不断涌现，以生成型AI的使用为中心进行创作活动的创作者也不断涌现。 在此背景下，关于生成型人工智能，版权所有者等担心人工智能在学习和生成数据时可能会侵犯其版权，人工智能开发者等担心开发人工智能时可能会侵犯版权或可能会创造出侵犯版权的人工智能，人工智能用户则担心使用人工智能可能会无意中侵犯版权。
草案：人工智能与版权的方法
近年来，随着互联网的普及和计算机计算能力的提升等信息技术的进步，人工智能技术的发展不断加速，我们看到人工智能技术所能实现的计算处理的精细化程度不断提高。 此外，随着人工智能技术的进步，所谓的生成性人工智能取得了显著进展，它可以根据用户的指令生成各种形式的内容，现在可以创建与人类自己创建的内容无法区分的内容。不仅有研究人员和企业参与生成型AI的开发，还提供一般用户可轻松使用的服务和软件的企业也不断涌现，以生成型AI的使用为中心进行创作活动的创作者也不断涌现。 在此背景下，关于生成型人工智能，版权所有者等担心人工智能在学习和生成数据时可能会侵犯其版权，人工智能开发者等担心开发人工智能时可能会侵犯版权或可能会创造出侵犯版权的人工智能，人工智能用户则担心使用人工智能可能会无意中侵犯版权。 此外，在2023年5月举行的G7广岛峰会上，认识到需要立即评估在各国和各行业中日益突出的生成性人工智能所带来的机遇和挑战，并通过G7工作组启动了“广岛人工智能进程”，就生成性人工智能以及包括版权在内的知识产权保护等议题进行讨论。1此外，日本的AI战略委员会专家组同月编制了AI2.0相关问题临时概要，其中也提及了与版权相关的问题，并呼吁考虑采取必要的应对措施。 今年6月制定的《知识产权振兴计划2023年3期》也指出，关于生成型人工智能与著作权的关系，将从促进人工智能技术进步和保护创作者权利的角度，识别和分析具体案例，组织法律思考，并考虑必要措施。 版权法的解释，不仅仅是与生成性人工智能相关的解释，本质上应该根据每个个案的具体情况留给司法判断。但是，截至本报告撰写时，直接处理生成型人工智能与版权之间关系的判例和案件仍然很少。为了缓解上述对生成型人工智能与版权之间关系的担忧，我们认为，不应仅仅等待判例和案件的积累，而应该提出一定的解释方法。 因此，文化事务委员会著作权部法制分科（以下简称“分科”）将与创作者、表演者等权利人、开发和提供生成性AI服务的企业、生成性AI的用户等相关方举行听证会，并将报告AI战略会议、AI时代知识产权审查委员会4（内阁府知识产权战略推进事务局）等其他会议的讨论情况。
BAd-CRISPR：在成年小鼠肩胛间棕色脂肪组织中诱导基因敲除
CRISPR/Cas9 已实现多种组织中的可诱导基因敲除；然而，尚未有其在棕色脂肪组织 (BAT) 中的应用报道。在此，我们开发了棕色脂肪细胞 CRISPR (BAd-CRISPR) 方法来快速检测一个或多个基因的功能。使用 BAd-CRISPR，将表达单向导 RNA (sgRNA) 的腺相关病毒 (AAV8) 直接施用于在棕色脂肪细胞中表达 Cas9 的小鼠的 BAT。我们表明，将 AAV8-sgRNA 局部施用于成年小鼠的肩胛间 BAT 可强有力地转导棕色脂肪细胞，并使脂联素、脂肪甘油三酯脂肪酶、脂肪酸合酶、周脂素 1 或硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 的表达降低 90% 以上。施用多个 AAV8 sgRNA 可同时敲除多达三个基因。 BAd-CRISPR 诱导移码突变并抑制靶基因 mRNA 表达，但不会导致 BAT 中脱靶突变的大量积累。我们利用 BAd-CRISPR 创建了可诱导的解偶联蛋白 1 (Ucp1) 敲除小鼠，以评估 UCP1 缺失对成年小鼠适应性产热的影响。可诱导的 Ucp1 敲除不会改变核心体温；然而，BAd-CRISPR Ucp1 小鼠的成纤维细胞生长因子 21 循环浓度升高，并且 BAT 基因表达发生变化，与通过增加过氧化物酶体脂质氧化而产生的热量一致。其他分子适应性预示着额外的细胞效率低下，蛋白质合成和周转增加，线粒体对线粒体编码基因表达的依赖降低，核编码线粒体基因表达增加。这些数据表明 BAd-CRISPR 是一种加速脂肪组织生物学发现的有效工具。
治疗修饰 - 秒后 - ...
肥胖症的过度肥胖是2型糖尿病（T2D），非酒精性脂肪肝病和其他心脏代谢性疾病的显着危险因素。脂肪组织的不健康膨胀（AT）导致脂肪生成降低，脂肪细胞高奖章增加，脂肪细胞缺氧，慢性低度插入，效力造成巨噬细胞增加，巨噬细胞增加以及胰岛素抵抗。这最终导致在功能障碍中以抗体脂肪因子分泌降低，例如脂联蛋白和脂肪素，以及增加的脂肪症状脂肪因子（包括RBP4和抵抗素）的分泌增加。脂肪因子分泌中的这种失败者改变了与靶器官的交流的生理状态，包括胰腺B细胞，心脏和肝脏。在胰腺B细胞中，已知脂肪因子对胰岛素分泌，基因表达，细胞死亡和/或去分化有直接影响。例如，促进胰岛素分泌和B细胞身份的脂肪素的隔离受损，导致B细胞衰竭和T2D，从而提出了一个潜在的可药物靶标，以改善和/或保留B细胞功能。心脏组织受到经典的白色AT - 分泌的脂肪因子和（BAT）分泌的Batokines或Lipokines的新识别的棕色的影响，它们改变了脂质沉积和心室功能。在肝脏中，脂肪因子会影响HE-Patic糖异生，脂质积累和胰岛素敏感性，强调了脂肪肝脏交流在非酒精性脂肪肝病发病机理中的重要性。从这个角度来看，我们概述了有关单个脂肪因子对胰腺B-细胞，肝脏和心脏的影响。
脂质管理
AAA，腹主动脉瘤； ACR，白蛋白肌酐比率； ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病； CABG，冠状动脉旁路移植物； CKD，慢性肾脏疾病； DM，糖尿病； EGFR，估计的肾小球过滤率； FH，家族性高胆固醇血症； HIV，人类免疫缺陷病毒； IHD，缺血性心脏病； LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇； Mi，心肌梗塞；垫，周围动脉疾病； PCI，经皮冠状动脉干预； PCSK9，普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN类型9; SG-FRS，新加坡改装的Framingham风险评分； SLE，全身性红斑狼疮； TIA，短暂缺血性攻击AAA，腹主动脉瘤； ACR，白蛋白肌酐比率； ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病； CABG，冠状动脉旁路移植物； CKD，慢性肾脏疾病； DM，糖尿病； EGFR，估计的肾小球过滤率； FH，家族性高胆固醇血症； HIV，人类免疫缺陷病毒； IHD，缺血性心脏病； LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇； Mi，心肌梗塞；垫，周围动脉疾病； PCI，经皮冠状动脉干预； PCSK9，普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN类型9; SG-FRS，新加坡改装的Framingham风险评分； SLE，全身性红斑狼疮； TIA，短暂缺血性攻击
脂质纳米颗粒
1. Rohner, E.、Yang, R.、Foo, KS 等人。纳特。生物技术。 40(11), 1586-1600 (2022)。 2. Aliahmad, P.、Miyake-Stoner, SJ、Geall, AJ 等人。癌症基因治疗。 30(6), 785-793 (2023)。 3. Witzigmann, D.、Kulkarni, JA、Leung, J. 等人。进阶。药物递送。冻结。 159，344-363 (2020)。 4. Schlich, M.、Palomba, R.、Costabile, G. 等人。生物工程。翻译医学6(2)，e10213（2021）。 5. Albertsen, CH、Kulkarni, JA、Witzigmann, D. 等人。进阶。药物递送。冻结。 188，114416（2022年）。 6. Bost, JP、Barriga, H.、Holme, MN 等人。 ACS Nano 15(9) , 13993-14021 (2021)。 7. Han, X.，Zhang, H.，Butowska, K. 等人。纳特。常见的。 12(1),7233(2021)。 8. Maier, MA、Jayaraman, M.、Matsuda, S. 等人。莫尔。治疗学21(8), 1570-1578 (2013)。 9. Zalba，S.，Ten Hagen，TLM，Burgui，J.，等人。 J.控制。版本 351，22-36（2022）。 10. Digiacomo，L.、Renzi，S.、Quagliarini，E. 等人。纳米医学 53, 102697 (2023)。
脂质纳米颗粒...
fi g u r e 2通过mRNA-LNP AIT调节细胞因子和抗体反应。（a）BALF中IFNγ，IL-4，IL-5和IL-17A的水平； （B – E）在脾细胞上清液中IL-5，IL-4，IFNγIL-17A的水平，用PDP1或DER P 2恢复（PA：增殖测定）； （f，g）在免疫前血清或血清中的der p 1-和d p 2特异性IgE水平（OD 450nm，1/10血清稀释时的OD 450nm）或苏敏化，后征和挑战后出血中的血清中。n = 25对于后敏化水平，其他时间点n = 5； （h – i）在接种后，疫苗接种后和挑战后时间点处的PDP1-和DER P 2特异性IgG1和IgG2A抗体滴度。在幼稚小鼠的血清中未检测到特定的抗体（数据未显示）。显示了两个类似实验的代表。p值是在Mann Whitney T检验或单向方差分析中计算的，*P <.05，** P <.01，*** p <.001，**** p <.0001。 mRNA HDM H或L：以10μg/10μg或1μg/1μg剂量的PDP1-DP2K96A mRNA-LNP混合； mRNA CONT H或L：荧光素酶mRNA-LNP在20或2μg剂量下；过敏：没有AIT（PBS）。