XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System致死
从大规模泛素化中发现合成致死相互作用
癌症疗法的发展受到合适药物靶点的限制。可以根据合成致死率 (SL) 的概念来识别潜在的候选药物靶点，SL 指的是基因对，对于这些基因对来说，单独一个基因的畸变不会致命，但畸变同时发生则会对细胞造成致命影响。在这里，我们介绍了 SLIdR（R 中的合成致死率识别），这是一个用于从大规模扰动筛选中识别 SL 对的统计框架。即使样本量很小，SLIdR 也能成功预测 SL 对，同时最大限度地减少假阳性靶点的数量。我们将 SLIdR 应用于 Project DRIVE 数据，并找到已建立和潜在的泛癌症和癌症类型特异性 SL 对，这与文献和药物反应筛选数据的结果一致。我们通过实验验证了肝细胞癌中预测的两种 SL 相互作用（ARID1A-TEAD1 和 AXIN1-URI1），从而证实了 SLIdR 识别潜在药物靶点的能力。
DNA2核酸酶抑制赋予突变体p53的癌症的合成致死性，并与PARP抑制剂协同
（续）指示统计上显着的差异（两尾t检验）。c和d，用媒介物（车辆）或20μmol/l d16处理的MDAH-2774细胞流式细胞仪细胞周期分析过夜。c，用PI染色的细胞的定量表明g 1-，s-和g 2 – m相间的细胞分布百分比。d，代表性pi files。*，p <0.05; **，p <0.01（两尾t检验，n = 3个生物学重复）。e，H1299稳定的殖民地形成
在研究植物杂交致死性遗传和分子机制的研究中
摘要：植物混合杀伤力是指父母正常的现象，但是它们的杂种后代表现出异常发育甚至死亡，并且被归类为一种生殖隔离的杂种后形式。生殖隔离在物种形成和维持物种完整性中起着至关重要的作用，但也可能阻碍高质量种质资源的发展。克隆混合杀伤力基因并分析其功能有助于丰富我们对物种进化和形成机理的理解。本文在细胞，遗传和分子水平的植物杂交杀伤力方面的研究进展进行了全面概述，探讨了杂交致死性的分子机制，加深了我们对这种现象的理解，并为未来相关研究提供了一些参考。
优化基于转录组的合成致死性预测以改善早期乳腺癌的精度肿瘤学：BC-SELECT
Optimizing transcriptome-based synthetic lethality predictions to improve precision oncology in early-stage breast cancer: BC-SELECT Yewon Kim 1 , Matthew Nagy 2 , Rebecca Pollard 1 , *Padma Sheila Rajagopal 1,3 1 Cancer and Data Science Laboratory, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD 2 Boston Children's Hospital, Boston, MD 3 Women's恶性分支，癌症研究中心，国家癌症研究所，贝塞斯达，医学博士摘要单词计数：246个单词单词计数：3,649个单词参考文献：75参考图 /表计数：图：4表：2表：2补充图：2补充表：2补充表：3个补充表：3个通信作者：PADMA SHEILA RAJAGOPAL，MD MSC MSSC MSSC PORDICAIN 4B PRODENATIAN：10贝塞斯达，医学博士20892电子邮件：sheila.rajagopal@nih.gov电话：240-858-3169跑步标题：BC-SELECT：早期乳腺癌的治疗反应预测
研究二甲双胍和昔罗舍平对 PC3 和 THP-1 癌细胞系的合成致死率
摘要 口服抗糖尿病药二甲双胍已被证实在各种癌细胞系中具有抗肿瘤活性，与线粒体复合物 I 的抑制有关。然而，临床前研究一直难以证明这种抗肿瘤活性，其利用的二甲双胍浓度与标准抗糖尿病剂量可达到。研究表明，二甲双胍与抗高血压药物昔洛舍平联合使用，通过抑制单羧酸转运蛋白 (MCT)1/MCT4，可降低二甲双胍的治疗阈值并使癌细胞对杀伤敏感。这些药物之间的强相互作用可引起对转化细胞特有的合成致死性。这项初步研究旨在通过测量 PC3（粘附）和 THP-1（悬浮）癌细胞系中的细胞活力和细胞外乳酸来研究二甲双胍的抗肿瘤作用及其与昔洛舍平的协同关系。总体而言，PC3 细胞系对二甲双胍和昔罗舍平联合治疗或单独使用其中一种药物的治疗反应更好；然而，在两种细胞系中均未观察到合成致死。在两种细胞系中，二甲双胍和昔罗舍平之间的相互作用在细胞活力测定中并不具有统计学意义（p>0.05）。通过测量细胞外乳酸对 MCT1/MCT4 抑制的分析并不具有统计学意义（p>0.05），并且结果尚无定论。此外，在某些治疗组中，细胞系的性质（粘附或悬浮）具有统计学意义（p<0.05），这表明这可能在药物治疗的疗效中发挥作用。需要进一步研究以更好地了解二甲双胍和昔罗舍平合成致死以及昔罗舍平 MCT1/MCT4 抑制的潜在细胞机制。未来的研究应侧重于实现能够在体内表现出抗肿瘤作用的二甲双胍剂量。关键词：二甲双胍、昔罗舍平、THP-1、PC3、单羧酸转运蛋白、MCT1、MCT4、粘附细胞系、悬浮细胞系、前列腺癌、急性髓细胞白血病、抗肿瘤、合成致死。
MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
服用 Durvalumab 后出现致死性无 C 反应蛋白脓毒症并产生抗 IL-6 自身抗体
Durvalumab 联合铂类化疗是广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。免疫检查点抑制剂（durvalumab）可引起免疫相关不良事件 (irAE)。我们在此报告了首例在服用 durvalumab 后出现抗白细胞介素 6 自身抗体产生的致死性脓毒症病例。一名 62 岁的女性广泛期小细胞肺癌患者接受了卡铂-依托泊苷联合 durvalumab 化疗。治疗后血清 C 反应蛋白 (CRP) 水平降至检测灵敏度以下。她在维持性 durvalumab 治疗期间出现严重脓毒症；然而，她的血清 CRP 水平并没有升高。血清抗白细胞介素 6 自身抗体检测呈阳性，这会导致无 CRP 感染。抗白细胞介素 6 自身抗体的产生和随后的脓毒症（血清 CRP 未升高）是可能的 irAE。
保守的基因内容和独特的系统发育历史是 Triturus 平衡致死系统背后的“bloopergene”的特征
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 10 月 25 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.10.25.620277 doi：bioRxiv 预印本
prod 的一个新致死等位基因的遗传图谱
艾玛·约翰逊 1* , 塔尔博特·金尼 1* , 汉娜·鲁伦 1* , 瑞安南·阿梅鲁德 2 , 黛莎·R·安德森 3 , 玛丽·安德森 2 , 阿内林·梅·安德烈斯 3 , 拉米尔·阿尔沙德 3 , 凯莉·巴宾-霍华德 3 , Dede G Barrigah 3 , Addison Beauregard 1 , Leah Beise 2 , 诺兰克里斯托弗森 3 , 伊利亚 L 大卫 3 , 卢克·德瓦德 1 , 玛雅迪亚兹 3 , 莉莉·唐纳 2 , 娜塔莉·埃林格 1 , Diellza Elmazi 3 , 莱利·恩格尔哈特 1 , Tamkanat Farheen 3 , 马克·M·菲格罗亚 3 , 索伦·弗拉顿 2 , 麦迪逊·弗拉什 1 , 伊丽莎白·冈萨雷斯 2 , 杰伦古尔斯比 4 , Estefania Guzman 3、Logan Hanson 3、John Hejl 4、Jackson Heuschel 3、Brianna Higgins 1、Brylee Hoeppner 1、Daijah Hollins 3、Josette Knutson 1、Rachel Lemont 3、Mia Lopez 1、Samantha Martin 4、Trinity May 2、Abby McDade 3、Nearyroth Men 2、Ellie Meyer 1、Caroline R Mickle 3、Sebastian Mireles 4、Avery Mize 1、Jaiden Neuhaus 1、April Ost 2、Sarah Piane 4、Makenzie Pianovski 3、Aliya Rangel 3、Jessica Reyes 4、Alexandra Ruttenberg 3、Jacob D Sachs 3、Brandon Schluns 3、Nicholas施罗德 4 , Peighton R Skrobot 3 , Cylie Smith 1 , Sydney Stout 1 , Andrew Valenzuela 1 , Kaiden P Vinavich 3 , Amber K Weaver 3 , Michael Yager 3 , Jose Zaragoza 4 , Gabriela Zawadzki 3 , Weam El Rahmany 3 , Nicole L. Scheuermann 3 , Hemin P Shah 3、Kayla L Bieser 5、Paula Croonquist 2、Olivier Devergne 3、Elizabeth E Taylor 3、Jacqueline K Wittke-Thompson 4、Jacob D Kagey 6§、Stephanie Toering Peters 1
POLB敲除具有合成的致死性，并抑制了PARP，从而导致BRCA-突变肿瘤异种移植物的完整耐用反应
尽管PARP1/2抑制剂（PARPI）的临床益处是FDA批准用于治疗某些BRCA-突变癌的临床益处，但许多患者可以实现不完全的疾病控制和发展性疾病。是出于这种临床需求的激励，我们利用了CRISPR目标发现筛选平台来确定与PARP抑制剂治疗协同作用的新目标。通过在BRCA-突变剂和野生型细胞中进行平行筛选，我们将DNA聚合酶β（POLB）鉴定为一个新靶标，当与PARPI结合使用时，可以选择地杀死BRCA突变线，同时放大正常细胞。POLB敲除和使用BRCA1和BRCA2突变的同基因细胞系的cDNA救援实验进一步证明，PORB的催化活性对于与PARPI合成的致死性是必需的。最引人注目的是，POLB敲除与亚治疗剂量的PARPI结合，导致了深层肿瘤的消退，并阻止了体内肿瘤再生，即使停止药物治疗。从机械上讲，polb敲除与单链DNA断裂增加，多-ADP-核糖聚合物的积累，细胞周期停滞和凋亡有关。在一起，这些结果表明，POLB抑制剂与PARPI结合使用，有可能推动深层耐用的反应，为BRCA1/2突变的癌症患者提供了一种新型的治疗选择。