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新型造血祖细胞激酶1抑制剂KHK-6增强T细胞激活
抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。 丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。 有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。 为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。 KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。 总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。 总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。
肿瘤学 - TRUQAP先验授权策略
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Indion formulary c超老化：o Verview Truqap是一种激酶抑制剂，与Fulvestrant结合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性，人类表皮生长因子受体2（HER2）局部先进的，局部先进的乳腺癌或多余的磷酸盐或多磷酸磷酸盐，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）/磷酸酶和Tensin同源物（PTEN） - 通过FDA-批准的测试检测到在成人完成辅助治疗的12个月内至少一种基于内分泌方案的FDA-批准测试。1指南国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南（版本4.2024 - 2024年7月3日）指出，对于患有PIK3CA或AKT1激活突变或PTEN变化的HR +/HER2阴性肿瘤的患者，TRUQAP + FULVESTRANT是“首选治疗方案”是“首选治疗方案”。2这将包括具有PIK3CA/AKT1激活突变的成年人，或在一种或多个先前的内分泌治疗线后疾病进展或复发后的PTEN改变，包括一条含有细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的线。在这种情况下，对于PIK3CA突变肿瘤的患者，Piqray®（Alpelisib片剂） + Fulvestrant建议使用（类别1）。在一线设置中
通过剂量调整确保重症患者的抗生素靶浓度
黑色素瘤是一种放射性癌症。黑色素瘤放射性可能是由于几个因素，例如色素沉着，抗氧化剂防御和高脱氧核糖核酸（DNA）修复功效。然而，辐照诱导RTK的细胞内易位，包括CMET，它调节对DNA损伤激活蛋白质的反应并促进DNA修复。相应地，我们假设共同靶向的DNA修复（PARP-1）和相关激活的RTK，尤其是C-MET，可能会使野生型B-RAF原始癌，丝氨酸/苏氨酸激酶（WTBRAF）梅拉瘤呈hird-type B-RAF原始型原型，其中RTK经常上升。首先，我们发现PARP-1在黑色素瘤细胞系中高度表达。Olaparib或其KO抑制PARP-1抑制了黑色素瘤细胞对放射疗法（RT）的敏感性。同样，克唑替尼或其KO放射敏感的特异性抑制作用使黑色素瘤细胞系抑制。从机械上讲，我们表明RT会导致C-MET核易位与PARP-1相互作用，从而促进其活性。这可以通过C-MET抑制来逆转。因此，与C-MET和PARP-1抑制相关的RT不仅会对肿瘤生长抑制作用产生协同作用，而且在治疗后所有动物的肿瘤再生控制中也产生了协同作用。因此，我们表明在WTBRAF黑色素瘤中，将PARP和C-MET抑制与RT结合起来似乎是一种有希望的治疗方法。
细胞外囊泡包装的 miR-195-5p 使黑色素瘤对激酶抑制剂靶向治疗敏感
摘要：晚期黑色素瘤的治疗仍然具有挑战性，大多数 BRAF（B-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶）突变的转移性患者在接受 MAPK 抑制剂治疗后数月内复发。通过富集抗肿瘤分子来调节肿瘤衍生的细胞外囊泡 (EVs) 货物是一种有前途的策略，可以抑制肿瘤进展并提高治疗反应。本文，我们报告恢复 miR-195-5p 的表达（黑色素瘤中下调有利于产生耐药性）会增加富含肿瘤抑制 miRNA、miR-195-5p、miR-152-3p 和 miR-202-3p 的 EVs 的释放。旁观者肿瘤细胞掺入这些 EVs 导致增殖和活力下降，同时 CCND1 和 YAP1 mRNA 水平降低。经 MAPK 抑制剂治疗后，miR-195 EVs 显著降低了 BCL2-L1 蛋白水平，提高了细胞死亡率和治疗效果。此外，通过电穿孔外源性装载 miR-195-5p 的 EVs 减少了体内肿瘤体积，并损害了植入暴露于 MAPK 抑制剂的黑色素瘤细胞的异种移植物的植入和生长。我们的研究表明，miR-195-5p 抗肿瘤活性可以通过 EVs 传播到旁观者细胞，改善黑色素瘤对靶向治疗的反应，并揭示了一种有希望的基于 EV 的策略，可提高携带 BRAF 突变的患者的临床反应。
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。
GSK-3 在慢性血液系统恶性肿瘤中的病理生物学和治疗相关性
摘要：糖原合酶激酶 3 (GSK-3) 是一种进化保守、普遍表达的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节多种生理过程。GSK-3 包含两种同工型（α 和 β），它们最初于 1980 年被发现，通过抑制糖原合酶的磷酸化参与葡萄糖代谢。与其他蛋白激酶不同，GSK-3 同工型在静息细胞中具有组成活性，其调节主要涉及通过上游调控网络的抑制。20 世纪 90 年代初，GSK-3 同工型被认为是癌细胞病理生物学中的关键参与者。活性 GSK-3 促进多种致癌蛋白的破坏，包括 β -catenin 和细胞周期进入和增殖代谢的主要调节器 (c-Myc)。因此，GSK-3 最初被认为是一种肿瘤抑制因子。一直以来，GSK-3 经常通过失调的上游信号通路在癌细胞中失活。然而，在过去的 10-15 年里，越来越多的研究强调，在某些癌症环境中，GSK-3 亚型会抑制肿瘤抑制通路，因此充当肿瘤促进剂。在本文中，我们将讨论 GSK-3 亚型在某些慢性血液系统恶性肿瘤（慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤）中发挥的多种且往往神秘的作用，这些恶性肿瘤是最常见的血液癌细胞类型。我们还将总结针对 GSK-3 的可能新策略，以创新治疗这些疾病。
IGF1受体抑制作用通过自噬和免疫依赖机制– 放大了癌症药物的作用 长期随访和优化单介素-1抑制剂在单基自身炎症性疾病管理中：来自JIR队列的现实生活数据 v-，u-，l-or w形经济复苏后， 改进了量子应用的非线性设备 准确确定整个标记位置 - 透明质酸作为多功能治疗系统的最新进展和前景 用于治疗应用的氧化铁纳米颗粒
抽象的背景药理学自噬增强构成了预防或治疗大多数主要年龄相关疾病的临床上验证的策略。在此考虑的驱动下，我们在机器人化的荧光显微镜平台上对65,000种不同化合物进行了高含量/高吞吐量屏幕，以识别新型的自噬诱导剂。结果，我们报告了picropodophophlilin（PPP）作为自噬通量的有效诱导剂的发现，该诱导剂是在靶向上的作用，是胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）的酪氨酸激酶活性的抑制剂。因此，PPP失去了其在缺乏IGF1R或表达组成性活跃的Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）突变体的细胞中的自噬刺激活性。使用对癌症的小鼠施用，PPP通过免疫原性细胞毒剂和程序性细胞死亡1（PDCD1（PDCD1，pd-1）的结合，提高了化学免疫疗法的治疗功效。当肿瘤对PPP不敏感或自噬不足时，这些PPP效应就会丧失。与化学疗法结合使用，PPP通过细胞毒性T淋巴细胞增强了肿瘤的浸润，同时还原了调节性T细胞。在人类三阴性乳腺癌患者中，IGF1R的激活磷酸化与抑制自噬相关，局部免疫力不利，预后不良。总结结论，这些结果表明，IGF1R可能构成一个新型且可吸毒的治疗靶标，用于与化学疗法结合进行癌症治疗。
在...
摘要：纤维状发育异常，ossforeva（FOP）是一种超级先天性疾病，它通过异位部位的骨形成间歇性发作而产生。FOP患者在激活素A型ACVR1中携带异质基因点突变，编码骨形态发生蛋白（BMP）I级丝氨酸/苏氨酸激酶受体ALK2，称为活化素受体 - 类激酶类激酶（ALK）2。突变体ALK2显示了对激活素的新功能反应，这是一种密切相关的BMP细胞，通常会抑制常规骨形成。此外，突变体ALK2对BMP敏感。这两种活动都有助于增强结缔组织中的ALK2信号传导和内侧软骨骨形成。作为具有细胞外配体结合结构域和内在的细胞内激酶活性的受体，突变体ALK2是一个可药的靶标。尽管尚无批准的FOP治疗方法，但最近开始了许多临床试验，旨在确定FOP的安全有效治疗方法。在其他有针对性的方法中，几种重新提出的药物显示出令人鼓舞的结果。在这篇综述中，我们描述了ALK2突变引起的异常信号传导和异位骨形成的分子机制。此外，我们概括了现有的体外模型，以筛选具有FOP潜在应用的新型化合物。我们总结了现有的治疗替代方法，并专注于临床前和临床阶段的FOP重新定位药物。