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靶向 IKKα 激酶来阻止肿瘤进展和...
近年来，癌症治疗取得了长足进步，但治疗耐药性仍然是阻碍治疗充分起效的主要问题，也是患者复发和死亡的主要原因。据报道，多种激酶在癌症中过度激活，并诱导对当前疗法的耐药性。靶向激酶已被证明可用于克服化疗耐药性，从而改善患者预后。κB 激酶 α 抑制剂 (IKK α ) 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初被描述为核因子 κ B (NF- κ B) 通路中 IKK 复合物的一部分，该通路调节多种生理和病理生理过程，如免疫、炎症和癌症。然而，已证实 IKK α 亚基对于 NF- κ B 激活并非必需，并且负责多种促肿瘤功能。此外，我们还发现了 IKK α 激酶 IKK α (p45) 的核活性形式，它促进肿瘤生长和治疗耐药性，与典型 NF- κ B 无关。更好地了解耐药机制将有助于药物发现并提供新的有效疗法。在这里，我们回顾了最近关于 IKK α 在癌症发生、发展和耐药性方面的影响的出版物。
标题 AKT 抑制剂和相关预测性生物标志物的临床开发，用于指导癌症医学中的患者治疗
摘要：丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 是磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 信号级联的关键效应子，在细胞生长、增殖、存活和代谢中起着关键作用。AKT 是人类癌症中最常见的激活通路之一，AKT 依赖性通路的失调与一系列实体肿瘤的发展和维持有关。目前有多种针对 PI3K/AKT 通路不同成分的小分子抑制剂处于临床开发的不同阶段，此外还有旨在提高这些药物治疗效果的新联合策略。在研究 AKT 抑制剂的临床试验中，已经开展了相关研究和转化研究，但识别对 AKT 抑制反应和耐药性的预测生物标志物仍然是一个未得到满足的需求。在本综述中，我们讨论了 AKT 的生物学功能和激活，讨论了其对肿瘤发展和进展的贡献，并回顾了临床试验的疗效和毒性数据，包括 AKT 抑制剂单药治疗和与其他药物的联合治疗策略。我们还讨论了与 AKT 抑制剂开发相关的前景和挑战以及相关的反应和耐药预测生物标志物。关键词：AKT、PI3K、m-TOR、AKT 抑制剂
MDP
描述Muramyl二肽（MDP）是一种由N-乙酰毛素酸组成的合成免疫反应性肽，其乳酸部分与L-丙氨酸D-异谷胺二肽的N-末端相连。MDP是几乎所有细菌中发现的最小生物活性肽聚糖基序。它首先被识别为Freund完整辅助1中的活动组件。MDP被胞质受体NOD2 2，3识别。配体 - 结合NOD2通过丝氨酸/苏氨酸RIP2（Rick，Cardiak）激酶通过卡片卡均质相互作用4。一旦激活，RIP2介导了NEMO/IKKγ的泛素化，从而导致NF-κB的激活和炎症细胞因子的产生。此外，多泛素化的RIP2募集了TAK1，这会导致IKK复合物激活和MAPK 5的激活。此信号涉及适配器蛋白卡9 6。nod2识别MDP对L-D异构体是立体特异性的，不包括对D-D或L-L类似物3的任何反应。MDP的有效辅助活性也可能与NLRP3炎性症7的激活有关。值得注意的是，已经发现与克罗恩病易感性相关的NOD2突变体在识别MDP 2、3方面缺乏。
蛋白激酶信号在耐药性和癌症进展中的作用
人类基因组编码了 538 种蛋白激酶，它们将 γ-磷酸基团从 ATP 转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。其中许多激酶与人类癌症的发生和发展有关 [1]。最近开发的小分子激酶抑制剂用于治疗多种类型的癌症，已在临床治疗中证明是成功的。值得注意的是，蛋白激酶是继 G 蛋白偶联受体之后第二大靶向药物靶点。自 20 世纪 80 年代初开发出第一种蛋白激酶抑制剂以来，已有 37 种激酶抑制剂获得 FDA 批准用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤。此外，约有 150 种激酶靶向药物处于临床试验阶段，许多激酶特异性抑制剂处于药物开发的临床前阶段。然而，许多因素影响了这些分子的临床疗效 [2]。特定肿瘤遗传学、肿瘤微环境、耐药性和药物基因组学决定了化合物在治疗特定癌症方面的有效性。本综述概述了与肿瘤学相关的激酶靶向药物的发现和开发，并强调了激酶靶向癌症疗法面临的挑战和未来潜力。
双囊MTORC1抑制剂在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，以多活化的MTORC1
简介PI3K/AKT/MTOR网络是一种关键的细胞内信号，该途径指导生理和病理条件下的细胞生长和代谢（1）。雷帕霉素（MTOR）进化保守的哺乳动物靶标是在哺乳动物细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶（2）。mTOR是MTORC1和MTORC2蛋白复合物中的关键蛋白（3），MTORC1调节参与蛋白质合成，基因表达，葡萄糖和脂质代谢和核苷酸生物合成的信号传导级联反应（4）。mTORC1磷酸化4E结合蛋白1（4EBP1）和S6激酶（S6K），涉及cap依赖性翻译起始和伸长的下游靶标（5）。在结节性硬化症复合物（TSC）肿瘤和多种癌症类型中发生的TSC1或TSC2的完全丧失（6-8）导致MTORC1的组成型非调节激活（9）。鉴于人类肿瘤中PI3K/AKT/MTOR信号的频繁激活，已经开发了几代MTOR抑制剂（1）。Rapalogs治疗了几种与TSC相关的肿瘤以及肾细胞癌（RCC）（10）。但是，旋转在治疗RCC，膀胱癌（BLCA），
Aurora 激酶：其在癌症和细胞过程中的作用
摘要：Aurora 激酶属于高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在细胞周期调控中发挥关键作用，由三个成员组成：Aurora 激酶 A、B 和 C，它们是维持染色体稳定性所必需的关键有丝分裂调节剂。Aurora 激酶在有丝分裂的多个事件中起着至关重要的作用，例如协调染色体和细胞骨架事件、调节纺锤体组装检查点通路和胞质分裂，以确保细胞周期的顺利进行。除了有丝分裂功能外，Aurora 激酶还参与减数分裂的调节。在各种实体和血液系统癌症中都检测到了 Aurora 激酶的基因扩增/突变和过表达。在人类肿瘤中，Aurora 激酶表现出与其有丝分裂作用相关的致癌作用，从而驱动癌细胞增殖和存活。 Aurora 激酶活性失调会导致着丝粒功能、纺锤体组装、染色体排列和胞质分裂失败，最终导致有丝分裂异常和遗传不稳定。这些发现强调了 Aurora 激酶在癌症中的关键作用，促使人们认识到它们是癌症治疗的重要靶点。本综述概述了 Aurora 激酶的结构和功能，并阐明了它们在癌症中的致癌作用。
simoa®P-tau 181
tau是一种微管稳定的蛋白质，主要在中枢神经系统（CNS）神经元中表达，但在星形胶质细胞和少突胶质细胞中也低水平。tau由人脑中的六种同工型组成，分子量范围为48-67 kDa。在生理条件下，tau主要位于神经元内。然而，脑脊液（CSF）中的Tau升高是神经退行性疾病和严重脑损伤的标志，表明其在神经元损伤过程中的细胞外释放。在阿尔茨海默氏病（AD）和相关疾病中，tau变得异常磷酸化，形成丝状束。在其磷酸化位点，苏氨酸181（p-tau 181）的tau异常磷酸化导致神经原纤维缠结的形成，这是AD的标志性病理特征。CSF中P-TAU 181水平升高，血液与AD患者的认知下降和神经退行性始终相关，使P-TAU 181成为有价值的诊断和预后标记。CSF中P-TAU 181水平升高，血液与AD患者的认知下降和神经退行性始终相关，使P-TAU 181成为有价值的诊断和预后标记。
PLK1 抑制在癌症治疗中的现状和未来展望
Polo 样激酶 1 (PLK1) 是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族的主要成员。PLK1 在有丝分裂的进展中起着关键作用，最近的证据表明它在调节 G2/M 检查点、DNA 损伤和复制应激反应以及细胞死亡途径方面发挥着重要作用。PLK1 表达在空间和时间上受到严格调控，以确保其在 S 期后期的核激活，直到 G2/M 期的表达高峰。最近，文献中报道了 PLK1 在调节炎症和免疫反应方面发挥的新作用。所有这些生物过程在肿瘤中都会发生改变，考虑到 PLK1 通常在几种肿瘤类型中过表达，其靶向性已成为一种有前途的抗癌治疗策略。在本综述中，我们将总结表明 PLK1 在应对 DNA 损伤方面的作用的证据，包括 DNA 修复、细胞周期进展、上皮间质转化、细胞死亡途径和癌症相关免疫。我们将讨论目前在临床前和临床研究中、单一疗法中以及与现有化疗药物和靶向疗法联合使用中研究的 PLK1 抑制剂的最新进展。
我如何治疗胆道癌
胆道癌 (BTC) 的治疗正在迅速发展。对于胆管癌和胆囊癌，治愈性治疗依赖于手术切除，然后进行辅助卡培他滨治疗。不幸的是，复发率仍然很高，迫切需要更好的辅助治疗策略。大多数患者被诊断为晚期疾病，此时顺铂和吉西他滨化疗，然后进行二线 5-FU 和奥沙利铂/伊立替康治疗是大多数患者治疗的基石，因为没有可针对性的改变。靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 ( FGFR-2 ) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 ( IDH-1 ) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 ( BRAF ) V600E 突变、神经营养性酪氨酸受体激酶 ( NTRK ) 融合、人表皮生长因子 2 ( HER-2 ) 扩增和/或微卫星不稳定性等肿瘤的治疗，正在迅速改变许多晚期 BTC 患者的治疗模式，尤其是肝内胆管癌患者。因此，应尽早考虑患者治疗过程中的分子分析，以便充分规划治疗。正在进行的研究可能会在未来阐明免疫疗法、肝脏导向疗法和肝移植对 BTC 的作用。关键词：胆道癌，胆管癌，胆囊癌，壶腹部癌，治疗，化疗，手术，靶向
EDGE 文章 - RSC 出版
它们在组织炎症、免疫反应或细胞间识别等多种生物学过程 2 中发挥着关键作用。其中最相关的粘蛋白之一是 MUC1, 3,4，它由 20 – 125 个串联重复的 20 个氨基酸核心序列“ HGV TS APD T RPAPG ST APPA ”组成。该序列存在五个潜在的 O-糖基化位点，由两个丝氨酸和三个苏氨酸残基组成（在串联重复序列中以粗体字母显示）。一般来说，虽然这种糖蛋白在健康细胞中以复杂的 O-聚糖修饰，但在肿瘤组织中它通常呈现简单的碳水化合物，这主要是由于 GalNAc 转移酶的功能障碍或移位或 COSMC 的突变，而 COSMC 是后续糖基转移酶 C1GalT 的伴侣。 1,3,4 因此，健康细胞中隐藏的不同抗原（例如 Tn 抗原）在恶性肿瘤中暴露并可引发免疫反应。多项研究表明，癌症患者体内存在抗 MUC1 抗体，可限制肿瘤的生长和播散。5 – 7 此外，MUC1 的 PDTRP 序列是抗 MUC1 抗体（例如 SM3 抗体）识别的最具免疫原性的表位，8 – 10 具有用于乳腺癌早期诊断和治疗的巨大潜力。11