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mTOR 通路在肝癌中的作用
原发性肝癌，包括肝细胞癌 (HCC) 和肝内胆管癌 (iCCA)，是全球范围内致死率极高且常见的肿瘤，且几乎没有有效的治疗方法。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 复合物是细胞生长和代谢的中心调节器，它能够整合来自氨基酸、营养物质和细胞外信号的输入。mTOR 蛋白被整合到两个不同的复合物中：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2 (mTORC2)。具体而言，mTORC1 调节蛋白质合成、葡萄糖和脂质代谢以及自噬，而 mTORC2 通过调节 AGC 丝氨酸/苏氨酸激酶家族，尤其是 AKT（蛋白激酶 B）蛋白来促进肝脏肿瘤发生。在人类 HCC 和 iCCA 样本中，基因组学分析揭示了 mTOR 复合物频繁失调的情况。体外和体内研究均已证明 mTORC1 和 mTORC2 在肝肿瘤发展和进展中起着关键作用。第一代 mTOR 抑制剂在肝肿瘤治疗中的有效性已得到评估，但结果并不令人满意。当前的研究工作致力于生成更有效的 mTOR 抑制剂并确定用于患者选择和新型联合疗法的生物标志物。在这里，我们全面回顾了导致肝癌中失调的 mTOR 信号级联的机制、mTOR 通路促进 HCC 和 iCCA 分子发病机制的机制、治疗策略以及有效抑制肝癌治疗中的 mTOR 所需克服的挑战。总之：失调的 mTOR 信号对 HCC 和 iCCA 分子发病机制有显著贡献。mTOR 抑制剂（可能与其他药物联合使用）可能对人类肝肿瘤的亚群有效。
BRAF抑制剂plixorafenib（FORE8394）在复发，原发性中枢神经系统肿瘤（PCNST）
ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。 1。 BouchèV等。 前Oncol 2021; 11：772052; 2。 Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。1。BouchèV等。前Oncol 2021; 11：772052; 2。Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Andrews LJ等人。Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。Kaley T等。J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。tafinlar。处方信息。诺华； 2013。2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Chen P等。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。Garutti M等。癌症2023; 15：141; 8。Yao Z等。nat Med 2019; 25：284–91; 9。Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Tutuka CSA等。Mol Cancer 2017; 16：112。Mol Cancer 2017; 16：112。
RIPK1激酶的抑制不影响糖尿病的发育：β细胞生存RIPK1激活 质量量化蛋白质 - 的偏差定量 液体活检进入诊所 - 实施问题和未来挑战 神经科学和生物行为评论 通过剂量调整确保重症患者的抗生素靶浓度 共同靶向PARP-1和C-MET对野生型BRAF黑色素瘤的疗效的好处 caspase-4二聚体和D289自动加工引起白介素-1β-转化酶
目标：1型糖尿病（T1D）是由促进的免疫介导的产生胰岛素的B细胞丧失引起的。炎症症对B细胞功能和生存有害，此外，凋亡和坏死都被认为是T1D中B细胞损失的机制。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）通过用作NF-K B和MAPK激活的支架，或通过充当触发凋亡或坏死性的激酶来促进炎症。目前尚不清楚RIPK1激酶活性是否参与T1D病理学。在本研究中，我们研究了不存在RIPK1激活是否会影响对免疫介导的糖尿病或饮食诱导肥胖症（DIO）的敏感性。方法：含有模仿丝氨酸25磷酸化的突变的RIPK1敲击小鼠系（RIPK1 S25D/S25D），它废除了RIPK1激酶活性，用于评估RIPK1在免疫介绍的糖尿病或饮食诱发的肥胖症中的体内作用（DIO）。在已知诱导RIPK1依赖性细胞凋亡/坏死性的条件下，分析了体外，B细胞死亡和RIPK1激酶活性。结果：我们证明RIPK1 S25D/S25D小鼠呈现出正常的葡萄糖代谢和B细胞功能。此外，RIPK1 S25D / S25D和RIPK1 h和Ripk1 h和Ripk1 h和Ripk1 hime介导的糖尿病和DIO没有差异。尽管RIPK1激酶和其他坏死作用效应子（RIPK3和MLKL）的强烈激活，而TNFbv6ÞZVAD却没有观察到小鼠胰岛或人类B细胞中的细胞死亡。结论：我们的结果对比最近的文献表明，大多数细胞类型在RIPK1激活后发生坏死。这种特殊性可能会反映出B细胞无力增殖和自我更新的适应。2023作者。由Elsevier GmbH出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2023 年更新
由于包括癌症在内的许多疾病中蛋白激酶活性失调，该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。FDA 批准了 72 种治疗药物，针对大约二十几种不同的蛋白激酶，其中三种药物于 2022 年获得批准。在批准的药物中，有 12 种靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，四种针对双特异性蛋白激酶 (MEK1/2)，16 种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，40 种靶向受体蛋白酪氨酸激酶。数据表明，其中 62 种药物用于治疗肿瘤（57 种针对乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，10 种针对白血病等非实体瘤，4 种同时针对实体瘤和非实体瘤：阿卡替尼、伊布替尼、伊马替尼和米哚妥林）。四种药物（阿布替尼、巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼）用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎）。在 72 种获批药物中，有 18 种用于治疗多种疾病。以下三种药物于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗这些特定疾病：阿布替尼（特应性皮炎）、富替巴替尼（胆管癌）、帕克替尼（骨髓纤维化）。除奈他舒地尔、替西罗莫司和三拉西利布外，所有 FDA 批准的药物都是口服有效的。本综述总结了所有 72 种 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的物理化学性质，包括亲脂性效率和配体效率。
基于角蛋白酶处理的可食用鸟巢的质量
可食用的鸟巢（EBN）是豪华食品之一，由于其营养价值和治疗益处，被广泛用作健康食品。传统的EBN洗涤过程会导致体重和养分含量的减少，并且由于使用过氧化氢而增加了污染物。使用基于角蛋白分解酶的洗涤溶液在洗涤前后，使用一种探索性观察方法来检查Fuciphaga Colocalia fuciphaga的EB质量。EB清洁有四个阶段，即通过自来水，乙醇溶液，室温下的酶溶液和50 o C进行清洁，在40 o C下干燥42小时。使用AOAC方法分析了总共60个EBN（不干净，n = 30）和清洁，n = 30）。使用原子吸收分光光度计（AAS）的Ca，Fe，K和Mg的矿物质含量，除了通过分光光度计测量P。使用碳水化合物估计试剂盒测量糖蛋白含量，并使用HPLC方法确定氨基酸含量。对清洁度的评估是使用半训练的小组成员进行的评分系统进行的。获得的结果表明，干净的EBN颜色略淡黄色，清洁前后EB的清洁度从2.35增加到3.84。清洁EBN蛋白质含量降低了7.2％，而总氨基酸从38.51％降至32.71％。清洁EBN包含八个必需氨基酸，为17.93％，亮氨酸，缬氨酸，精氨酸和苏氨酸含量高（2.42-2.96％）。EBN的干净灰分含量从3.7％增加到7.8％。清洁EBN中的碳水化合物含量和铁分别为39.19±0.76％和14.35 mg/100 g干物质。高水平的碳水化合物和铁似乎是糖蛋白支持健康的良好来源，并有潜力作为贫血患者的铁的替代来源。可以使用基于角蛋白水解酶的梯田，乙醇和洗涤溶液进行逐步洗涤方法，以减轻体重减轻并改善EBN的质量。
通过中心基因网络分析和连接图谱预测肝内胆管癌新型候选药物
摘要：肝内胆管癌 (ICC) 是一种恶性肿瘤，需要有效的全身治疗。基于基因表达谱的分析可以有效筛选潜在候选药物，作为 ICC 患者的新疗法。从基因表达综合 (GEO) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库下载了 ICC 和正常胆管上皮细胞的 RNA 表达谱。使用基因本体 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 数据库完成差异表达基因 (DEG) 的功能注释和富集通路分析。通过 WGCN 分析 (WGCNA) 构建加权基因共表达网络 (WGCN)。分析了 DEG 和共表达基因模块中的关键基因以生成蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络。研究了筛选出的十大枢纽基因与ICC患者总生存期和无病生存期之间的关联。进行连接图（cMap）分析以利用枢纽基因识别ICC的潜在药物。从1287个GSE-DEG，8183个TCGA-DEG和1226个混合模块基因的重叠基因中共选出151个关键基因。分析蛋白质-蛋白质相互作用共发现10个感兴趣的枢纽基因（CTNNB1，SPP1，COL1A2，COL3A1，SMAD3，SRC，VCAN，PKLR，GART，MRPS5）。使用 cMap 筛选出对 ICC 具有潜在疗效的候选药物包括三种酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、NVP-BHG712、替凡替尼）、两种大麻素受体激动剂（棕榈酰乙醇酰胺、花生四烯酸酰胺）、两种抗生素（莫西沙星、阿莫西林）、一种雌激素受体激动剂（左炔诺孕酮）、一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂（MK-2206）和其他小分子。通过网络和 PPI 分析，我们能够识别出治疗 ICC 的潜在药物。新基因表达谱的识别和相关药物筛选可能会加速识别治疗 ICC 的潜在新药物疗法。
抑制 mTOR 或 MAPK 可改善斑马鱼的 vmhcl/myh7 心肌病
简介心肌病 (CM) 是一组异质性心肌疾病，可分为肥厚性 CM (HCM)、扩张性 CM (DCM) 和限制性 CM (RCM) (1–4)。已鉴定出 CM 的遗传因素，且有 100 多个基因与不同类型的 CM 相关 (5, 6)。已建立动物模型并用于发现关键信号通路和治疗策略。已鉴定出至少 7 条具有治疗潜力的 CM 信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导、mTOR 信号转导、β -肾上腺素能受体信号转导、磷酸二酯酶 5 (PDE5) 信号转导、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 信号转导、Ca 2+ /钙调蛋白依赖性激酶 II 信号转导和钙调磷酸酶-活化 T 细胞核因子 (Cn-NFAT) 信号通路 (7–9)。例如，mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节心肌细胞蛋白质稳态方面起着关键作用 (10–12)；通过药理学或遗传学方法部分抑制 mTOR 可对几种类型的心肌病产生心脏保护作用，包括 lamp2 相关 HCM (13)、bag3 相关和层蛋白 A/C 相关 DCM (14, 15) 以及贫血和阿霉素诱发的心肌病 (DIC) (16)。相反，已发现 MAPK 几乎在每种应激和激动剂诱发的肥大刺激下都会激活，并以独特的方式调节心脏离心和向心生长之间的平衡 (17, 18)。 MAPK 的激活会导致离心性肥大并促进肌细胞延长，而抑制细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路会减弱对压力超负荷的肥大反应 (19)。MYH7，也称为 β - 肌球蛋白重链，是第一个被确定的 CM 致病基因，后来被确定为约 18% 的 HCM 病例的病因 (20–22)。在人类中，MYH7 与 MYH6 串联位于 14 号染色体上，MYH7 是位于 MYH6 上游的主要成体亚型。在小鼠中，Myh7 和 Myh6 也串联位于 14 号染色体上；然而，上游的 Myh7 基因
STK11的实验“功能丢失”注释...
丝氨酸苏氨酸激酶11（STK11）中功能（LOF）突变的丧失发生在15％的肺腺癌中，并且已被证明在临床上以及临床前模型中促进了对免疫检查点阻断的抗性。尽管STK11在人类癌症中通常被灭活，对治疗结果的影响很大，但是从功能上表征了从肿瘤样品中鉴定出的STK11突变。TNG260是Corest的一种抑制剂，目前正在研究与Pembrolizumab结合使用STK11-突变癌（NCT05887492）。患者有资格参加TNG260期1/2期试验，如果他们的肿瘤含有有害的STK11突变。为了开始对未经注销的变体进行分类，从STK11文献或肿瘤测序数据的公共存储库中鉴定出超过2,000个不同的突变，例如AACR Project Genie和Clinvar。在可能的情况下，从文献或诸如Polyphen-2之类的预测工具中捕获了功能丧失注释。但是，许多STK11变体，尤其是错义突变，从未在功能上表征。我们开发了一种功能筛选方法，使用肺腺癌细胞系A549表征STK11改变。A549细胞包含通过Q37处的截短突变纯合损失STK11，并且在这些细胞中重新表达了野生型STK11的表达，严重损害了它们在体外和体内的生长。我们创建了一个STK11变体cDNA的库，每个cdnas包含一个唯一的条形码。在屏幕末端，使用每个突变cDNA的独特条形码通过NGS对变体进行了定量，并将其与良好的对照对照进行了比较。该文库在A549中表达，并在体外或体内保持细胞，以允许对STK11功能丧失变体进行积极选择，并且耗尽了像野生型STK11的变体。这些数据被组装成生成TNG260Muntfinder.com-第一个策划具有功能注释的STK11变体的网站。
对谷氨酸转运蛋白及其AlphaFold2的结构生物信息学研究预测了水溶性的数量变体，并揭示了l-> q，i-> q的自然突变
谷氨酸转运蛋白通过调节兴奋性神经发射器水平（涉及多种神经系统和生理疾病）时，通过调节兴奋性神经发射器水平来在神经生理中起关键作用。然而，由于它们在细胞内脑中的定位，包括谷氨酸转运蛋白在内的整合跨膜蛋白仍然难以研究。在这里，我们介绍了通过QTY代码产生的谷氨酸转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究，这是一种基于系统氨基酸取代的蛋白质设计策略。这些包括由X射线晶体学，Cryo-EM确定的2种结构，以及6个由Alphafold2预测的结构及其预测的水溶性数量变体。在谷氨酸转运蛋白的天然结构中，跨膜螺旋含有疏水氨基酸，例如亮氨酸（L），异亮氨酸（I）和苯丙氨酸（F）。为设计水溶性变种，这些疏水性氨基酸被系统地取代了亲水性氨基酸，即谷氨酰胺（Q），苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）。数量变体表现出水溶性，其中四个具有相同的等电聚焦点（PI），而其他四个具有非常相似的PI。我们介绍天然谷氨酸转运蛋白及其水溶性数量变体的超塑结构。尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异（41.1％ - > 53.8％），但与RMSD0.528Å-2.456Å相似，表现出与RMSD0.528Å-2.456Å的显着相似性。此外，我们研究了天然谷氨酸转运蛋白及其QTY变体之间疏水性斑块的差异。经过仔细检查，我们发现了这些转运蛋白中的L-> Q，i-> q，i-> t，i-> t，f-> y和q-> l，t-> i，y-> f的多种自然变化。其中一些自然变异是良性的，其余的是在特定的神经系统疾病中报告的。我们进一步研究了疏水性在谷氨酸转运蛋白中疏水性取代的特征，利用了变体分析和进化分析。我们的结构生物信息学研究不仅提供了疏水螺旋之间差异的见解
自噬相关心血管功能障碍的分子机制果蝇
作为一种高度保守的细胞过程，自噬一直是广泛研究的重点，因为它在维持细胞稳态及其在心血管发病机理中的影响方面的关键作用。在多种动物模型中已经认识到肌肉功能的下降以及神经元系统以及对压力的敏感性的提高。心血管结构和细胞功能障碍的自噬缺陷与哺乳动物和果蝇中心脏的生理和病理状况有关。在这篇综述中，我们系统地分析了水果层心脏中与自噬相关的途径，并旨在为为患者开发潜在治疗以及有效的农业应用策略提供全面的理解。该分析阐明了果蝇在生理和病理条件下心血管功能中自噬的分子机制，从而对心血管疾病的发展提供了显着的见解。关键自噬相关蛋白的丧失，包括跨膜蛋白ATG9及其伴侣ATG2或ATG18，以及DMSETRIN，导致心脏肥大和果蝇的结构异常，类似于年龄依赖于年龄的心脏功能功能。自噬相关（ATG）基因家族，细胞或核骨骼层粘连蛋白以及雷帕霉素（MTOR）信号途径的机械或哺乳动物靶标在果蝇中的心脏功能中具有严重影响的果蝇功能，具有自噬激活，表现为抑制心脏层板层层板层层。本评论评估了心脏自噬的功能意义，MTORC1/C2复合物以及ATG2-AMPK/SIRT1/PGC-1α途径的轴，在哺乳动物和果实中的心脏中至关重要，导致心脏发展，成长，成熟，以及心脏体内稳态的维持。几种干预措施的有益作用增强了心脏功能，包括运动和冷应激，可以影响哺乳动物和果蝇中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号传导的自噬依赖性TOR活性。练习表现出可确定的自噬并在过度时会抑制自噬，从而突出了自噬在心脏健康中的双重作用。