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2021 年 3 月 30 日双药疗法治疗致命黑色素瘤百年研究所的研究发现，一种新的双药疗法可以提供一种高效的黑色素瘤治疗策略，黑色素瘤是最严重的皮肤癌，每年在澳大利亚造成 1,700 多人死亡。《研究皮肤病学杂志》报道，该研究结果有可能使对当前治疗方法反应不佳的黑色素瘤患者受益。在这项研究中，研究小组发现，联合使用针对两种特定蛋白质的抑制剂可显着减缓黑色素瘤的生长，无论是在细胞实验中还是在小鼠模型中。这两种靶蛋白是溴结构域和额外末端结构域 (BET) 蛋白家族和细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9)。BET 和 CDK9 蛋白的高表达与黑色素瘤患者的不良预后有关，并且还会调节黑色素瘤细胞活性。据百年研究所黑色素瘤肿瘤学和免疫学项目研究员、研究主要作者 Abdullah Al Emran 博士称，研究的一个重要发现是，与单独使用相同的抑制剂药物相比，BET 和 CDK9 抑制剂联合治疗显示出显著提高的黑色素瘤杀灭效益。 “同时靶向 BET 和 CDK9 蛋白与抑制剂可杀死大量黑色素瘤细胞，无论其类型和状态如何，包括同时表现出 BRAF 和 NRAS 基因突变的黑色素瘤。这些抑制剂通过破坏黑色素瘤细胞内负责细胞通讯和生长的独立信号通路发挥作用，这也许可以解释我们所看到的有效性，”他说道。 “我们还发现了分子基因特征，可以提示哪些黑色素瘤患者最有可能对这种 BET 和 CDK9 抑制剂治疗产生反应的生物标志物，”他补充道。百年研究所黑色素瘤表观遗传学实验室负责人、研究论文的资深作者 Jessamy Tiffen 博士认为，联合用药治疗可能为对抗这种通常致命的皮肤癌提供一种新的战略方法。“超过一半的黑色素瘤患者对目前的疗法没有反应，迫切需要新的治疗方法。我们现在已经看到，联合用药在杀死黑色素瘤细胞方面能够产生协同作用。这种策略可以提高患者的存活率，因此我们将进一步探索这一令人兴奋的研究途径，”她说。[结束] 出版物：表观遗传 BET 和 CDK9 抑制剂联合用于治疗人类黑色素瘤。https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(21)01121-0/fulltext 图片：Abdullah Al Emran 博士：
探索乳腺癌治疗的创新疗法
乳腺癌细胞的受体决定了靶向治疗方法的基础，并在该疾病的预后和治疗中发挥重要作用。与其他类型的癌症一样，乳腺癌的标准治疗方法包括手术、化疗和放疗。5 通常，抗乳腺癌药物通过口服或静脉 (iv) 途径给药，药物必须通过许多障碍才能到达肿瘤部位。这些障碍包括物理、生理和生物物理因素。6 化疗的目的是使用细胞毒性抗癌药物（无论是否手术）来与肿瘤细胞的分裂和发育竞争。肿瘤细胞中某些蛋白质水平的升高会导致对多药疗法的耐药性，从而降低化疗药物的有效性。由于内源性、长期暴露于各种内在和外在因素以及遗传相互联系，乳腺癌的病理学在所有癌症中非常复杂。 7 考虑到目前癌症治疗方法的这些缺点，必须找到新的有益的解决方案。在癌症化疗中，利用非药物递送将抗癌药物递送至癌组织可提高生物利用度（以生物利用度计），并大大降低药物的不良反应，这最近已成为研究热点。 8
2023; 19（16）：5292-5318。 doi：10.7150/ijbs.89498在病毒感染和抗病毒免疫中审查蛋白精氨酸甲基化
蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）介导的精氨酸甲基化是一种重要的转录后修饰，可调节各种细胞过程，包括表观遗传基因调节，基因组稳定性，RNA代谢，应激反应性信号转移。已经广泛讨论了精氨酸甲基化和神经系统疾病中精氨酸甲基化的不同底物和生物学功能，这为针对PRMT的临床应用中的基本原理提供了理由。越来越多的研究表明精氨酸甲基化和病毒感染之间存在相互作用。PRMT已被发现甲基甲基化和调节几种宿主细胞蛋白和不同功能类型的病毒蛋白，例如病毒capsids，mRNA出口商，转录因子和潜伏期调节剂。这种调节会影响其活性，亚细胞定位，蛋白质 - 核酸和蛋白质 - 蛋白质相互作用，最终影响其在各种病毒相关过程中的作用。在这篇综述中，我们通过组蛋白和非源性的甲基化讨论了PRMT及其多效性生物学功能的分类，结构和调节。此外，我们总结了PRMT底物的广泛范围，并探讨了它们对各种病毒感染过程和抗病毒先天免疫的复杂作用。因此，理解精氨酸甲基化的调节为理解病毒疾病的发病机理和发现抗病毒药疗法的机会提供了关键的基础。
tick-tattoo：针对B. burgdorferi或ixodes capularis tick蛋白
由于SARS-COV-2引起的呼吸衰竭导致了广泛的死亡率，迫切需要有效治疗，并长期需要抗病毒药对未来的新兴冠状病毒。呼吸道病毒的药物疗法在很大程度上没有成功，该病毒早期治疗可缩短症状持续时间并防止感染密切接触。在COVID-19大流行的迅速发展的情况下，美国大多数实验治疗的临床试验都集中在疾病过程的后期阶段。在全球范围内，对ACTT-1，恢复和团结性最有影响力的药物，最有影响力的药物，Remdesivir和Dexamethasone的临床研究已经研究了住院的患者。在美国，不到一半的临床试验调查了口服药物，大多数是在病毒负荷已经减少的疾病阶段的医院中。呼吸道病毒治疗的成功有限和COVID-19的病毒动力学表明，对大流行冠状病毒产生最大影响的抗病毒疗法将口服，耐受性良好，靶向高度保守的病毒蛋白或宿主蛋白质或宿主 - 癌蛋白质相互作用，并且可以在全球范围内有效地使用，包括资源的设置，包括资源。我们检查了Covid-19的呼吸道病毒感染和当前的临床试验的治疗，以提供有效的抗病毒药疗法和预防未来新兴冠状病毒的框架，并引起人们对持续临床前药物发现的需求。
一例帕博利珠单抗致单独促肾上腺皮质激素缺乏症
摘要 派姆单抗 (Keytruda®) 是一种抗程序性细胞死亡 1 特异性单克隆抗体，已成为无法切除的晚期微卫星不稳定性高结直肠癌的标准二线化疗药物。多种免疫相关不良事件 (irAE)，特别是内分泌病变，与派姆单抗的使用有关。我们在此报告一例转移性结肠癌患者因派姆单抗诱发的单独促肾上腺皮质激素缺乏症。一名 65 岁女性因疲劳来我院就诊，近期曾于 3 年前行盲肠粘液癌原发性切除术和肝切除术治疗肝转移。手术 2 年后发现腹膜播散。患者使用了几种细胞毒和分子靶向药物的化疗方案，但转移瘤逐渐进展。由于对治疗有抵抗力，开始使用派姆单抗单药疗法。经过 2 个周期的派姆单抗治疗后，患者严重疲劳。实验室数据显示皮质醇水平极低。其他所有值都在正常范围内。磁共振成像显示垂体无肿块。通过多次耐受性测试，我们诊断出派姆单抗引起的单独促肾上腺皮质激素缺乏症。皮质醇治疗后，患者的症状迅速改善。在 5 个周期的派姆单抗治疗后，腹部增强计算机断层扫描显示，腹膜周围肿瘤大小
引用：Jin，Wengong等。 “深度学习确定了治疗Covid-19的协同药物组合。”美国国家学院
迫切需要对Covid-19的有效治疗。然而，发现针对严重急性呼吸综合症2（SARS-COV-2）活性的单药疗法一直具有挑战性。组合疗法在抗病毒疗法中起着重要作用，因为它们的效率提高和毒性降低。最近的方法应用了深度学习，以确定具有广泛先前数据集的疾病的协同药物组合，但这些疾病不适用于具有有限组合数据的新疾病，例如COVID-19。鉴于药物协同作用通常是通过抑制离散的生物学靶标而发生的，我们在这里提出了一种神经网络结构，该神经网络结构共同学习药物 - 靶标相互作用和药物 - 药物协同作用。该模型由两个部分组成：药物 - 靶标相互作用模式和目标 - 疾病关联模块。此设计使该模型还可以利用药物 - 靶标相互作用数据和单药抗病毒活性数据，此外还可以使用可用的药物 - 药物组合数据集（本质上可能很小）。通过局限于其他生物学信息，我们的模型在协同预测准确性上的性能要比具有有限的药物组合训练数据的前提方法要好得多。我们通过经验验证了我们的模型预测，并发现了两种药物组合，Remdesivir和Reserpine以及Remde-Sivir和IQ-1，它们在体外表现出强大的抗病毒SARS-COV-2协同作用。我们的方法在这里应用于解决Covid-19的紧急威胁，可以很容易地扩展到其他疾病，而这些疾病的存在 - 化学 - 化学组合数据的缺乏。
Janus 激酶抑制剂和肿瘤坏死因子
摘要 目的 比较 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 与肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi) 的安全性，并确定类风湿关节炎 (RA) 和脊柱关节炎 (SpA) 患者的药物持久性。方法 我们分析了 2015 年至 2023 年期间接受 JAKi 或 TNFi 治疗的 BIOBADASER 3.0 患者的数据，并估算了不良事件和持久性的发生率比 (IRR)。结果 共纳入 6826 名患者。其中，52% 患有 RA，25% 患有银屑病关节炎，23% 患有中轴 SpA。86% 的患者使用 TNFi 治疗。TNFi 的平均治疗时间为 2.2±2.0 年，而 JAKi 的平均治疗时间为 1.8±1.5 年。JAKis 用于病程较长、合并症较多、治疗线路较晚的老年患者，并且更常作为单药疗法使用。接受 JAKi 治疗的 RA 患者中所有感染和胃肠道事件的 IRR 较高。TNFi 的 1、2 和 3 年药物持久性分别为 69%、55% 和 45%，JAKi 的 68%、54% 和 45%。多元回归模型显示，JAKi（HR=0.85；95% CI 0.78–0.92）和同时使用常规合成抗风湿药物（HR=0.90；95% CI 0.84–0.96）的停药概率较低。使用糖皮质激素、合并症、疾病活动性增加和治疗线较晚会增加停药风险。结论 RA 患者使用 JAKi 时感染、带状疱疹和胃肠道不良事件的发生率往往更高。然而，接受 JAKi 治疗的患者预后较差。 TNFi 和 JAKi 的持久性相似，尽管与停药相关的因素因诊断组而异。
靶向病毒CCCDNA治愈慢性乙型肝炎
审查的抽象目的是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性肝炎B（CHB）是全球晚期肝病和肝细胞癌（HCC）的主要原因。HBV复制的特征在于合成共价闭合（CCC）DNA，而抗病毒核（T）IDE类似物（NUC）的靶向是护理标准标准的关键方式。尽管HBV复制成功地抑制了经过治疗的患者，但他们仍有患HCC的风险。虽然功能治疗（以HBSAG损失为特征）是新型抗病毒药疗法的第一个目标，但消除CCCDNA的治疗疗法仍然是最终目标。本评论总结了新型治疗策略的发现和发展的最新进展及其对CCCDNA生物学的影响。最近十年的最新发现，在理解CCCDNA生物学方面取得了重大进展，包括发现宿主依赖性因素，CCCDNA转录的表观遗传调节和免疫介导的降解。目前以直接或间接方式针对CCCDNA的几种方法正在发现，临床前或早期临床发育的阶段。示例包括基因组编辑方法，针对宿主依赖性因素或表演基因调控的策略，核素蛋白质调节剂和免疫介导的降解。总结直接定位的CCCDNA策略仍处于开发的临床前阶段，但带帽子装配调节器和基于免疫的方法已经达到了临床阶段。组合疗法提供了更多机会来克服当前方法的局限性。临床试验正在进行评估其对患者的功效和安全性，包括对病毒CCCDNA的影响。
评论文章为小分子药物发现铺平了道路
摘要：胃癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率很高。人类表皮生长因子受体2（HER2）的过表达与胃癌的转移潜力增加和临床结果不佳有关。尽管经过证实的临床反应率是经批准的Her2靶向thera派的临床反应率，包括曲妥珠单抗结合化学疗法，但它们的长期临床益处有限，不可避免的疾病进展仍然对胃癌的临床治疗构成重大挑战。因此，探索新的策略以增强HER2阳性患者的治疗结果至关重要和紧迫。Here, we reported that DX126-262, a novel HER2-targeted antibody-drug conjugate, generated by conjugating a potent Tubulysin B analogue (Tub-114) to humanized anti-HER2 monoclonal antibody, exhibited a significant synergistic inhibitory effect with both Cisplatin and 5-FU in HER2-positive gastric cancer NCI-N87 cells.此外，与单一疗法或单药疗法或双重药物组合（Cisplatin Plus 5-FU）或一线护理（SOC，SOC，SOC，SOC，Herseptin and Complatin and Cosplatin and Cobsplication and Complication in Complication frof Civin and Complicin and Complication frof Cisplatin and Complication，and Comboce），以及在体内和双重组合中，DX126-262与顺铂和5-FU结合的三重药物组合策略在VIVO O和体内治疗效率上显示出更好得多的情况。 NCI-N87细胞和异种移植模型中的第三线SOC（DS-8201A）。同时，三重药物组合疗法没有表现出叠加的毒性。综上所述，我们的发现提供了令人信服的证据，表明DX126-262与顺铂和5-FU相结合发挥协同抗肿瘤活性，并且是改善HER2阳性晚期或转移性胃癌的临床效率的有希望的策略。
RETT综合征的心脏：心脏复极化的定量分析
抽象背景尽管癌症护理和检测方面取得了进步，但> 65％的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者将患上复发性和/或转移性疾病。这些患者的预后较差，总体生存率为39％。免疫疗法的最新治疗进展，包括pembrolizumab和nivolumab等免疫检查点抑制剂，已在一部分患者中获得临床益处。急需临床需要确定从这些反编程细胞死亡蛋白1（抗PD-1）免疫检查点抑制剂中受益的患者。在这里，我们报告了一项多中心观察性研究的发现，可通过分析在美国17个美国医疗保健系统中进行的治疗前肿瘤活检（Predapt）的分析来预测免疫疗法疗效。旨在验证Oncoprism-HNSCC，这是一种临床生物标志物测定，可预测用抗PD-1免疫检查点抑制剂作为单一药物（单一疗法）以及与化学疗法（化学治疗疗法）相结合的复发或转移性HNSCC患者的疾病控制。该测试使用RNA测序数据和机器学习模型来评分每个患者，并将其分为低，中或高的组。结果，单药疗法队列（n = 62，p = 0.004）和化学免疫疗法队列（n = 50，p = 0.01）的肿瘤hnscc预测与疾病控制均与疾病控制显着相关。Oncoprism-HNSCC还显着预测了两个队列中无进展的生存（分别为p = 0.015和p = 0.037）。uncoprism-HNSCC的特异性比编程的死亡配体1高三倍以上，比肿瘤突变负担比预测疾病控制的肿瘤突变负担高近四倍。