XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System蛋白酶体
泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞
摘要。同源重组修复（HRR）是双链DNA（dsDNA）断裂无错误修复的细胞机制。在编码HRR的蛋白质（例如BRCA1和BRCA2）的基因等位基因中具有突变的癌细胞在修复过程中都有缺陷。 因此，这些细胞用替代机制（例如非同源末端连接）修复DsDNA破裂。 在BRCA1和BRCA2基因中具有种系突变的乳腺癌中，HRR缺陷会导致对PARP抑制剂的敏感性，这些药物干扰PARP酶功能并促进酶在DNA上的捕获以及修复单链断裂的过程。 HRR缺陷也导致对DNA损害化学疗法的敏感性，因为细胞无法修复化学疗法诱导的DNA病变。 除了BRCA1和BRCA2中的种系突变外，这些基因或种系中的体细胞突变以及体细胞突变，或其他涉及同源重组（HR）的基因的其他遗传和表观遗传变化可能会产生HRR缺陷，从而导致对PARP抑制剂的敏感性。 然而，研究的结论较少，这一事实可能与这些情况下通常缺乏双行性功能丧失有关，而不是通常会损失双行性功能的癌症BRCA1或BRCA2缺陷的癌症。 in癌细胞在修复过程中都有缺陷。因此，这些细胞用替代机制（例如非同源末端连接）修复DsDNA破裂。在BRCA1和BRCA2基因中具有种系突变的乳腺癌中，HRR缺陷会导致对PARP抑制剂的敏感性，这些药物干扰PARP酶功能并促进酶在DNA上的捕获以及修复单链断裂的过程。HRR缺陷也导致对DNA损害化学疗法的敏感性，因为细胞无法修复化学疗法诱导的DNA病变。除了BRCA1和BRCA2中的种系突变外，这些基因或种系中的体细胞突变以及体细胞突变，或其他涉及同源重组（HR）的基因的其他遗传和表观遗传变化可能会产生HRR缺陷，从而导致对PARP抑制剂的敏感性。然而，研究的结论较少，这一事实可能与这些情况下通常缺乏双行性功能丧失有关，而不是通常会损失双行性功能的癌症BRCA1或BRCA2缺陷的癌症。in
自噬激活可以部分挽救蛋白酶体功能障碍介导的心脏毒性
图 1 心脏靶向（Gal4 Τ inC Δ 4 ）蛋白酶体 Pros β 5 基因的 KD 导致蛋白质组不稳定和线粒体数量减少。 (a) Pros β 5 siRNA 后心脏组织中 Pros β 5 基因的相对表达（与对照相比）。 (b, c) Pros β 5 RNAi（与对照相比）果蝇心脏组织中相对 (%) 26S 蛋白酶体活性 (b) 和 ROS 水平 (c)。 (d) Pros β 5 KD 后果蝇心脏组织中蛋白质组泛素化 (Ub) 和羰基化 (DNP) 的免疫印迹分析。 (e) CLSM 观察用 LysoTracker 染色的 Pros β 5 RNAi（与对照相比）果蝇心管（e1）、LysoTracker 定量（e2）和使用溶酶体标记物抗 Lamp1（e3）进行免疫印迹分析。(f) 所示基因型果蝇心脏组织中蛋白酶活性的相对（％）。(g) blw/ATP5A 免疫荧光染色后，CLSM 可视化所示果蝇品系心脏组织中的线粒体；细胞核用 DAPI 复染。(h) Pros β 5 KD 后，所示基因型分离心脏组织中所示线粒体基因的相对表达水平（与对照相比）。在 (a, h) 中，基因表达与相应对照作图；使用 RpL32/rp49 基因作为 RNA 输入参考。 （d）和（e3）中的 Gapdh 和 Actin 探测分别用作蛋白质输入参考。p 值采用非配对 t 检验计算。条形图，± SD（n ≥ 3）；* p < 0.05；** p < 0.01
经验能量图谱揭示蛋白酶体在多肽转运中的机制
摘要 AAA+ 家族中的环状 ATPase 复合物执行多种细胞功能，这些功能需要其各个 ATPase 亚基的构象转变之间的协调（Erzberger 和 Berger，2006 年；Puchades 等人，2020 年）。如何通过这些协调运动捕获 ATP 水解产生的能量来做机械功尚不清楚。在本研究中，我们开发了一种新方法，用于基于互补的结构和动力学测量来描绘蛋白酶体异六聚体 ATPase 复合物的核苷酸依赖性自由能景观 (FEL)。我们使用 FEL 模拟蛋白酶体的动力学并定量评估预测的结构和动力学特性。FEL 模型预测与本研究和以前研究中的广泛实验观察结果一致，并提出了蛋白酶体 ATPase 的新型机制特征。我们发现 ATPase 亚基的协同运动源自 ATPase 六聚体的设计，该设计要求每个核苷酸结合状态具有独特的最小自由能。ATP 水解通过触发 ATPase 复合物的能量耗散构象转变来决定底物转位的方向。
E3泛素连接酶ASB8促进selinexor诱导的蛋白酶体降解XPO1
Selinexor (KPT-330) 是一种具有强效抗癌活性的 Exportin-1 (XPO1, CRM1) 小分子抑制剂，最近已获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，目前正在对许多其他适应症进行临床研究。由于 selinexor 与其他药物（尤其是硼替佐米和地塞米松）联合使用时经常表现出协同作用，因此采用更全面的方法来发现新的有益相互作用将具有重要价值。此外，对患者进行分层、个性化治疗和改善临床结果需要更好地了解药物反应背后的遗传脆弱性和耐药机制。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 功能丧失化学遗传学筛选来识别慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和 DLBCL 细胞系中 selinexor 与药物基因的相互作用。我们发现 TGF β -SMAD4 通路是多发性骨髓瘤细胞对 selinexor 耐药的重要介质。此外，该通路活性较高与接受 selinexor 治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期延长相关，这表明 TGF β -SMAD4 通路是预测治疗结果的潜在生物标志物。此外，我们还发现 ASB8（锚蛋白重复序列和 SOCS 盒含 8）是所有测试癌症类型中 selinexor 敏感性的共同调节剂，ASB8 敲除和过表达都会导致 selinexor 过敏。从机制上讲，我们表明 ASB8 促进了 selinexor 诱导的蛋白酶体降解 XPO1。这项研究深入了解了影响 selinexor 治疗反应的遗传因素，并可以支持预测性生物标志物和新药物组合的开发。
对盐孢胺的结构见解介导的抑制人类20S蛋白酶体
1赫尔蒂大脑健康研究所，t'ubingen大学，72076 t ubingen，德国2 t'ubingen ai中心，德国72076 t'ubingen，德国3 Champalimaud中心，Champalimaud基金会，Champalimaud Foundation，Champalimaud Foundation，1400-038，1400 - 038 VIB-Neuroelectronics Research Flanders (NERF), Belgium 6 Department of Computer Science, KU Leuven, 3001, Leuven, Belgium 7 Department of Electrical Engineering, KU Leuven, 3001, Leuven, Belgium 8 Sorbonne Universit´e, INSERM, CNRS, Institut de la Vision, 75012 Paris, France 9 Baylor College of Medicine, Houston,美国德克萨斯州德克萨斯州77030，美国10眼科部，拜尔斯眼科研究所，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州94303，加利福尼亚州，美国11号，美国11经验推断，Max Planck Intelligent Systems，72076 T ubingen，德国，德国72076 t'ubingen +通信
血小板EVS包含参与蛋白质加工的活性蛋白酶体，以通过MHC-I分子
Genevieve Marcoux（瑞典隆德大学）AudréeLaroche（加拿大Chu deQuébec）Stephan Hasse（加拿大Chu deQuébec）Marie Bellio（加拿大Chu deQuébec，加拿大）魁北克） Zufferey（Quebec -Quebec-加拿大拉瓦尔大学）TaniaLévesque（加拿大微生物学和免疫学系）Johan Rebetz（瑞典实验室医学）Johan Rebetz（Annie Karakeussian） （加拿大蒙特利尔大学研究中心）Sylvain Bourgoin（加拿大魁北克大学医院中心研究中心）HindHindHindHindHindHindHindhindite Jean Monnet-Universite de Lyon，Fabrice de Lyon，Fabrice Cognasse（Lyon; French of Lyon; French Blass; French Blass; efs）荷兰）约翰·塞姆普尔（瑞典隆德大学）玛丽·乔斯·赫伯特（Marie-JoséeHebert）（加拿大蒙特利尔大学）法国皮雷恩（Paris University Paris是Créteil，Inserm U955加拿大蒙特利尔）Benoit Vingert（法国血液建立）Eric Boilard（Chu de Quebec，加拿大）
最近的见解是如何合并对免疫/蛋白酶体亚基的结合抑制作用使治疗功效
通过降解蛋白质降解进行过程。蛋白酶体抑制剂已显着提高了多发性骨髓瘤患者的存活率。然而，经临床认可的蛋白酶体抑制剂未能针对这样的盖子肿瘤功效，既不单独或与其他疗法结合。针对Severa l自身免疫性疾病和结肠CA N CER的临床前模型，针对免疫蛋白酶体的靶向免疫蛋白酶体已有效。此外，免疫抑制剂抑制剂可防止慢性排斥Ogeneic器官移植。近年来，抑制一个蛋白质5ome的一个活跃中心不足以实现治疗益处的抑制已变得已经变得明显了。在这篇综述中，我们总结了靶向多种催化活性蛋白酶体的最新见解，如何干扰自身免疫性，实体瘤的生长以及所有OGRAF T排斥的疾病进展。
Ancistrocladinium A诱导蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤细胞的凋亡：一种有希望的治疗剂
摘要：N，C耦合的萘二喹啉生物碱Ancistrocladinium a属于具有有效抗体活性的新型天然产物。然而，尚未探索其对肿瘤细胞的影响。我们证明了多发性骨髓瘤（MM）中Ancistrocladinium a的抗肿瘤活性，这是一种无法治愈的血液癌，代表了适应蛋白毒性应激的模型疾病。生存能力测定显示，Ancistrocladinium a在MM细胞系中具有有效的凋亡诱导作用，包括具有蛋白酶体抑制剂（PI）耐药性和原代MM细胞的细胞系，但在非电气细胞中却没有。与PI CAR纤维纤维或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Panobinostat的伴随治疗强烈增强了Ancistrocladinium a诱导的细胞凋亡。质谱法具有生物素化的Ancistrocladinium a揭示了与RNA-剪接相关蛋白的显着富集。影响与RNA相关的RNA相关途径包括参与蛋白毒性应激反应的基因，例如PSMB5相关基因和热休克蛋白HSP90和HSP70。此外，我们发现了ATF4和ATM/H2AX途径的强烈诱导，在蛋白毒性和氧化应激之后，这两者都与综合细胞反应有关。综上所述，我们的数据表明，Ancistrocladinium a靶向MM中的细胞应激调节，并改善对PIS或克服PI耐药性的治疗反应，因此可能代表有希望的潜在治疗剂。
泛素依赖性蛋白酶体降解的机制及其在与年龄相关的神经退行性疾病中的作用
神经退行性疾病的特征是神经元结构和功能的进行性分解以及错误折叠的蛋白质聚集体和有毒蛋白质低聚物的病理积累。神经元生理恶化的主要因素是蛋白酶体介导的蛋白质分解代谢途径的破坏，蛋白酶体是一种大多数细胞蛋白质降解的大蛋白酶复合物。以前，人们认为蛋白酶体需要用多泛素链标记蛋白质靶标，这是一种称为泛素蛋白 - 蛋白酶体系统（UPS）的途径。因此，大多数关于蛋白酶体在神经变性中作用的研究历史上都集中在UPS上。然而，越来越多地认识到额外的泛素独立途径及其在神经变性中的重要性。In this review, we discuss the range of ubiquitin-independent proteasome pathways, focusing on substrate identi fi cation and targeting, regulatory molecules and adaptors, proteasome activators and alternative caps, and diverse proteasome complexes including the 20S proteasome, the neuronal membrane proteasome, the immunoproteasome, extracellular proteasomes, and hybrid蛋白酶体。在衰老，氧化应激，蛋白质聚集和与年龄相关的神经退行性疾病的背景下进一步讨论了这些途径，并特别关注阿尔茨海默氏病，亨廷顿病和帕金森病。对神经退行性中泛素独立的蛋白酶体功能的机理理解对于开发治疗这些毁灭性疾病的疗法至关重要。本综述总结了神经变性中泛素独立的蛋白酶体研究的当前状态。