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World File Search System蛋白酶体
最近的见解是如何合并对免疫/蛋白酶体亚基的结合抑制作用使治疗功效
通过降解蛋白质降解进行过程。蛋白酶体抑制剂已显着提高了多发性骨髓瘤患者的存活率。然而，经临床认可的蛋白酶体抑制剂未能针对这样的盖子肿瘤功效，既不单独或与其他疗法结合。针对Severa l自身免疫性疾病和结肠CA N CER的临床前模型，针对免疫蛋白酶体的靶向免疫蛋白酶体已有效。此外，免疫抑制剂抑制剂可防止慢性排斥Ogeneic器官移植。近年来，抑制一个蛋白质5ome的一个活跃中心不足以实现治疗益处的抑制已变得已经变得明显了。在这篇综述中，我们总结了靶向多种催化活性蛋白酶体的最新见解，如何干扰自身免疫性，实体瘤的生长以及所有OGRAF T排斥的疾病进展。
合成和鉴定一种新型先导化合物，以 survivin 二聚化为靶点，实现蛋白酶体依赖性降解
摘要：Survivin 是凋亡抑制蛋白 (IAP) 家族的一个同源二聚体成员，是癌细胞存活所必需的，在几乎所有实体肿瘤中均过表达。然而，由于 Survivin 具有“不可成药”的特性，因此针对其进行治疗一直具有挑战性。最近，我们使用了一种新方法以二聚化界面为靶点，并确定了两种可直接结合并抑制 Survivin 二聚化的支架抑制剂。其中一种支架以化合物 LQZ-7 为代表，含有不良的不稳定腙连接基和可能无功能的呋喃并吡嗪环，我们在本研究中试图将其消除。我们发现一种化合物 7I 比母体化合物 LQZ-7 更具活性，口服时可有效抑制异种移植肿瘤生长并诱导肿瘤中 Survivin 的丢失。这些发现表明，具有稳定的接头和喹喔啉环的 7I 可作为先导化合物，进一步优化此类新型 survivin 抑制剂。
载有蛋白酶体抑制剂 Z- 的脂质体...
摘要：结直肠癌 (CRC) 是发达国家癌症相关死亡的主要原因之一。靶向疗法和常规化疗已被开发用于治疗这种恶性癌症。其中，单克隆抗体西妥昔单抗 (Cxm) 和帕尼单抗专门靶向并抑制 ERBB1 (EGF 受体) 的信号传导，ERBB1 是这种癌症发展和进展的关键因素。不幸的是，由于原发性或继发性/获得性耐药性，这些抗体仅对一小部分患者有效。然而，由于 ERBB1 细胞表面表达通常在耐药肿瘤中保持，因此 ERBB1 可用作递送其他药物的靶标。脂质体和免疫脂质体作为药物纳米载体正在接受深入研究，并且可以通过特异性抗体进行功能化。在本研究中，我们首先研究了细胞渗透性三肽亮氨酸-亮氨酸-正亮氨酸 (LLNle)（一种γ-分泌酶和蛋白酶体的抑制剂）在三种表达 ERBB1 的不同 CRC 细胞系中的抗癌活性。我们配制了 LLNle-脂质体和 Cxm 结合的 LLNle 负载脂质体 (LLNle-免疫脂质体)，并评估了它们在抑制细胞存活方面的功效。尽管游离 LLNle 和 LLNle-脂质体的促凋亡作用相似，但免疫脂质体-LLNle 的效果明显低于未结合的脂质体。事实上，免疫脂质体-LLNle 很容易被内化并运输到溶酶体，LLNle 很可能在那里被捕获和/或失活。总之，我们证明 LLNle 可以通过脂质体很容易地递送至 CRC 细胞系，但免疫脂质体-LLNle 未能表现出显著的抗癌活性。