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发现一种稳定调节性T细胞的蛋白质
发表于：《免疫》 2024 年 8 月 7 日（日本标准时间 00:00） 在线版本 标题：“转录因子 Ikzf1 与 Foxp3 结合，抑制 Treg 细胞中的基因表达并限制自身免疫和抗肿瘤免疫” 作者：Kenji Ichiyama *、Jia Long、Yusuke Kobayashi、Yuji Horita、Takeshi Kinoshita、Yamami Nakamura、Chizuko Kominami、Katia Georgopoulos 和 Shimon Sakaguchi *
CD226- 人类调节性 T 细胞表现出增强的稳定性...
此前，过继细胞疗法 (ACT) 一直试图通过流式激活细胞分选 (FACS) 和体外扩增外周血中的 CD4+CD25+CD127lo/- Treg 来预防 1 型糖尿病 (T1D) 患者的自身免疫。然而，这种方法会产生表型稳定、胸腺来源的 FOXP3+/Helios+ (tTreg) 和不稳定、外周来源的 FOXP3+Helios- Treg (pTreg) 的异质群体。在这里，我们提出了一种使用 CD4+CD25+CD226- 谱系 FACS 分离 Treg 的新策略，其中 tTreg 的比例增加。流式细胞术评估典型谱系决定转录因子表明，与 CD127- Treg 相比，分离的 CD226- Treg 产生的 tTreg 百分比更高，而 pTreg 百分比更低，无论是在体外扩增 14 天之前 (tTreg：+∆4.70%，pTreg：-∆1.10%) 还是之后 (+∆3.57%，-∆4.43%)。扩增后，与 CD127- Treg 相比，CD226- Treg 显示出改变的细胞因子谱，其特征是细胞外 TGFb1 表达增加 (1.87 倍) 和细胞内 TGFb1 (1.15 倍) 表达增加，而 IL-10 (0.83 倍)、IFNg (0.86 倍)、IL-17A (0.92 倍) 和 TNFa (0.79 倍) 表达降低。 CD226- Tregs 表现出比 CD127- Tregs 更强的体外抑制作用（1:1 Treg:PBMC 比例时为 +∆22.0%）。CRISPR-Cas9 敲除 (KO) CD226 支持 CD226 在谱系不稳定性中的作用，与未编辑的 CD127- Treg 对照相比，CD127- CD226 KO Tregs 显示出更高的 tTreg（+∆39.0%）和更低的 pTreg（-∆13.9%）百分比。这些数据表明 CD226- Tregs 具有更高的表型稳定性，并且具有更强的体外抑制能力，这对 ACT 在预防或中止 T1D 方面具有重要意义。
肿瘤微环境中调节性T细胞的代谢谱
癌细胞的抽象代谢重编程会产生以营养限制，缺氧，酸度和氧化应激为特征的肿瘤微环境（TME）。尽管这些条件不利于浸润效应T细胞，但积累的证据表明，调节性T细胞（Tregs）继续在TME内发挥其免疫抑制功能。TME内的Treg的优势源于它们的代谢概况。tregs依靠氧化磷酸化来用于其功能，这些功能可以由多种底物促进。即使Tregs是增加抗肿瘤免疫反应的有吸引力的目标，但要专门针对肿瘤内Treg仍然是一个挑战。我们对在肿瘤内的流行条件下对Treg代谢调节涉及的不同机械联系和途径进行了全面综述。我们还描述了这些Treg与外围的Treg以及肿瘤中的常规T细胞有何不同。靶向负责适应肿瘤微环境中Treg的途径可改善临床前模型中的抗肿瘤免疫力。这可以提供旨在减少肿瘤免疫抑制的替代疗法。
肺动脉高压中的调节性 T 细胞相关基因指标
1 郑州大学第一附属医院核医学科，郑州，2 河南大学药学院，开封，3 河南大学中医学院，开封，4 同济大学附属上海市肺科医院心肺循环科，上海，5 柏林夏里特医学院生理研究所，柏林自由大学、柏林洪堡大学和柏林健康研究所的企业成员，德国柏林，6 德国心血管研究中心 (DZHK)，柏林合作中心，德国柏林，7 慕尼黑路德维希马克西米利安大学心血管预防研究所，德国慕尼黑，8 德国心血管研究中心 (DZHK)，慕尼黑心脏联盟合作中心，德国慕尼黑，9 亚琛工业大学跨学科临床研究中心 (IZKF)，德国亚琛工业大学分子心血管研究所 (IMCAR)，德国亚琛工业大学，11 荷兰马斯特里赫特大学医学中心马斯特里赫特心血管研究所 (CARIM) 病理学系，12 荷兰马斯特里赫特大学医学中心马斯特里赫特心血管研究所 (CARIM) 生物化学系，13 德国慕尼黑系统神经病学集群 (SyNergy)，14 瑞士伯尔尼大学医院瑞士心血管中心血管学系，伯尔尼大学
重写调节性DNA以剖析和重编程基因表达
1美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学2基础科学与工程倡议，斯坦福儿童健康，贝蒂·艾琳·摩尔·摩尔儿童心脏中心，美国加利福尼亚州斯坦福，美国加利福尼亚州斯坦福大学3卡利科人生活科学，南旧金山，加利福尼亚州南旧金山，加利福尼亚州，加利福尼亚州，加利福尼亚州，美国4号计算机科学系，美国斯坦福大学。麻省理工学院和哈佛研究所，美国马萨诸塞州剑桥市6基因法规天文台，麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥，美国7 7号麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥大学，美国，美国剑桥8次地址：美国马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥市，美国，美国9号，美国马萨诸塞州，美国马萨诸塞州，美国摩托学，美国10号。美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学的心血管研究所 *同等贡献。任何作者都可以首先列出。摘要：增强子和启动子内的调节DNA序列结合转录因子与编码基因表达的细胞类型特异性模式。但是，此类DNA序列的调节效应和可编程性仍然难以映射或预测，因为我们缺乏可扩展的方法来精确编辑调节性DNA并量化内源基因组环境中的效果。在这里，我们提出了一种方法，可以通过将合并的CRISPR Prime编辑与RNA荧光原位杂交和细胞分选（变体流鱼）相结合，来衡量数百种设计的DNA序列变体对基因表达的定量效应。我们将这种方法应用于在两个免疫细胞系中PPIF的增强子和PPIF启动子中的调节DNA序列。672变体类型对，我们识别影响PPIF表达的497。这些变体似乎通过多种机制作用，包括破坏或优化现有的转录因子结合位点以及创建从头站点。破坏单个内源性转录因子结合位点通常会导致表达变化很大（增强子的–40％，启动子中的–50％）。相同的变体通常在细胞类型和状态上具有不同的影响，表明了高度可调的调节景观。我们使用这些数据来基准基于基因调节的基于序列的预测模型的性能，并发现某些类型的变体无法通过现有模型准确预测。最后，我们在计算上设计了185个小序列变体（<10 bp），并优化它们以对硅中表达的特定影响。这些合理设计的编辑中有84％显示出预期的效果方向，有些对表达产生了巨大影响（–100％至 +202％）。变体 - 流鱼因此提供了一种强大的工具，可以绘制变异和转录因子结合位点对基因表达，测试和改善基因调控的计算模型以及重编程调节DNA的影响。
CD74支持肿瘤调节性T细胞的积累和功能
调节性T细胞（Tregs）是塑料细胞在免疫稳态的主要角色中起关键作用。Tregs积极适应了它们所在的微环境；因此，它们的分子和功能性释放素质在组织和病理学之间有所不同。在肿瘤中，Treg所获得的特征仍然很差。在这里，我们观察到人类肿瘤中的filtratation tregs选择性表达CD74，MHC II类不变链。CD74先前已被描述为抗原呈现细胞生物学的调节剂，但是其在Tregs中的功能仍然未知。CD74人类原发性Treg中的遗传缺失表明CD74KO Tregs在其肌动蛋白细胞骨架和细胞内细胞器的组织中表现出主要的缺陷。此外，肿瘤内CD74KO Tregs表现出降低的作用，FOXP3表达下降，肿瘤中的累积较低，并且始终如一，它们与雌性小鼠前临床模型中的加速肿瘤排斥相关。这些观察结果是肿瘤结合的独有的，因为在稳定状态下，CD74KO-Treg表型，生存和抑制能力在体外和体内不受影响。CD74作为肿瘤纤维化Tregs的特定调节剂，也是干扰Treg抗肿瘤活性的靶标。
淋巴系统恶性肿瘤中的调节性 T 细胞 (Treg) 以及新疗法的影响
调节性 T 细胞 (Treg) 通过控制免疫反应来维持免疫稳态。它们的特征是同时表达 FoxP3、CD25 和抑制性受体，例如 PD-1 和 CTLA-4。Treg 是预防自身免疫的关键因素，在癌症中失调，促进肿瘤免疫逃逸。B 细胞淋巴恶性肿瘤是一组具有异质性分子特征和临床病程的疾病。B 细胞淋巴恶性肿瘤患者的 Treg 水平升高，并与临床结果相关。在这篇综述中，我们讨论了研究 B 细胞淋巴恶性肿瘤中 Treg 免疫生物学的研究，重点关注临床相关性、积累机制、表型和功能。总体趋势表明，Treg 可以直接由肿瘤细胞诱导并被招募到肿瘤微环境中，在那里它们抑制抗肿瘤免疫以促进疾病进展。此外，我们重点介绍了一些研究，这些研究表明 Treg 可以通过新型治疗剂（例如免疫检查点阻断和靶向疗法）进行调节。新疗法破坏 Treg 可能有益于恢复免疫能力，但与不良事件的发生有关。在未来，实现这两种结果之间的平衡的策略对于提高治疗效果和安全性至关重要。
可溶性 RAGE 可预防 1 型糖尿病扩增功能性调节性 T 细胞
1 型糖尿病是一种无法治愈的自身免疫性疾病，由于可重复性危机，有希望的治疗方法的临床转化受到阻碍。在这里，两个独立的研究中心通过短期施用晚期糖基化终产物受体 (sRAGE) 拮抗剂来预防小鼠糖尿病。用 sRAGE 治疗可增加胰岛、胰腺淋巴结和脾脏内的调节性 T 细胞 (T regs)，从而提高胰岛胰岛素的表达和功能。T reg 耗竭可消除糖尿病保护作用，并显示依赖于使用基因敲除小鼠拮抗 RAGE。用 RAGE 配体治疗的人类 T regs 下调了抑制、迁移和 T reg 稳态的基因 (FOXP3、IL7R、TIGIT、JAK1、STAT3、STAT5b、CCR4)。 sRAGE 逆转了抑制功能的丧失，其中 T regs 增加了增殖并抑制了常规 T 细胞分裂，证实了 sRAGE 扩增了功能性人类 T regs。这些结果突出了 sRAGE 是一种预防糖尿病的有吸引力的治疗方法，在多个研究中心和人类 T 细胞中显示出有效性和可重复性。
基于mRNA和腺病毒的SARS-COV-2疫苗对调节性T细胞的相反影响：一项初步研究
1罗马萨皮恩扎大学转化和精密医学系意大利蒙扎4萨皮恩扎罗马大学实验医学系罗马萨皮恩扎（Sapienza），Viale dell'universit - 37，00185意大利罗马 *通信：marcella.visentini@uniroma1.it†这些作者对这项工作也同样做出了贡献。
操纵调节性T细胞：是解锁有效免疫疗法的胰腺导管腺癌的关键吗？
在过去的半个世纪中，胰腺导管腺癌（PDAC）的五年生存率几乎没有提高。它固有地抵抗了FDA-批准的免疫疗法，这改变了其他晚期实体瘤患者的前景。积累的证据将这种抵抗力与其标志性免疫抑制环境有关，后者灌输了在肿瘤 - 纤维化效应效应T细胞中进行性功能障碍。该环境是在免疫抑制细胞种群（包括调节性T细胞（T Reg））的肿瘤开始时建立的，这些细胞（T Regs）与恶性PDAC的进展并行积累。因此，T Regs的治疗操作已引起了显着的科学和商业关注，这是由于发现丰富的肿瘤 - 填充t regs与PDAC患者的预后较差相关的发现所增强。在此，我们提出了一种机制，以抗PDAC对抗PD-1和CTLA-4免疫疗法的抗性，并重新评估追求T型剂量靶向疗法的理由，以鉴于最近的研究，这些研究促进了患者来源的肿瘤样品的免疫景观。我们评估正在逐步限制对PDAC治疗的免疫抑制的策略，以及提供初步证据的临床活动证据的SIGNPOST早期试验。在这种情况下，我们发现了对PDAC持续开发T Reg的免疫疗法的投资的令人信服的论点。