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糖皮质激素介导的脊椎动物应激反应的发育编程
糖皮质激素是由肾上腺皮质或肾间组织细胞产生的脊椎动物类固醇激素，在不断变化且偶尔有压力的环境条件下动态地发挥作用以维持体内平衡。它们通过结合并激活核受体转录因子，即糖皮质激素和盐皮质激素受体（分别为 MR 和 GR）来实现这一目的。由于 GR 对内源性糖皮质激素（皮质醇或皮质酮）的亲和力较低，因此主要负责传递昼夜节律和超昼夜糖皮质激素振荡传递的动态信号以及对急性应激产生的瞬态脉冲。这些动态是应激反应的重要决定因素，在系统层面上，它们是由下丘脑-垂体-肾上腺/肾间轴的前馈和反馈信号产生的。在接收细胞内，GR 信号动力学由 GR 靶基因和负反馈调节因子 fkpb5 控制。慢性压力可能通过不完善的生理适应改变信号传导动力学，从而改变系统和/或细胞的设定点，导致皮质醇水平长期升高和异质负荷增加，从而损害健康并促进疾病的发展。当这种情况发生在早期发育过程中时，它可以“编程”压力系统的反应性，并对异质负荷和疾病易感性产生持续影响。一个重要的问题是参与这种编程的糖皮质激素反应基因调控网络。最近的研究表明，klf9 是一种普遍表达的 GR 靶基因，它编码一种对代谢可塑性和神经元分化很重要的 Krüppel 样转录因子，是影响细胞糖皮质激素反应的 GR 信号的前馈调节器，这表明它可能是该调控网络中的一个关键节点。
免疫神经内分泌模式和对压力的反应。英国纵向衰老研究中的潜在概况分析
心理社会压力会干扰免疫系统、神经系统和内分泌系统之间的通讯信号，而这些信号旨在维持体内平衡。这种失调会在每个具有高病理风险的系统之间引发负反馈回路。在这里，我们探索免疫神经内分泌活动的模式和压力的作用。利用英国老龄化纵向研究 (ELSA) 的数据，我们首先使用潜在概况分析 (LPA) 在基于人群的队列中确定了免疫神经内分泌活动的潜在结构（以高敏感性 C 反应蛋白 [CRP]、纤维蛋白原 [Fb]、毛发皮质醇 [皮质醇] 和胰岛素生长因子-1 [IGF-1] 为指标）。然后，我们确定生活压力是否与不同免疫神经内分泌概况的成员身份有关。我们在四年期间 (2008-2012) 跟踪了 4,934 名男性和女性参与者，平均年龄为 65 岁。三类 LPA 解决方案与数据中潜在的免疫神经内分泌结构最吻合，其中 36%、40% 和 24% 的人口分别属于 1（低风险）、2（中等风险）和 3（高风险）。在调整遗传易感性、社会人口统计学、生活方式和健康状况后，与四年后的低风险情况相比，较高的压力暴露与属于高风险情况的风险增加 61%（RRR：1.61；95%CI=1.23-2.12，p =0.001），但与中等风险情况无关（RRR=1.10，95%CI=0.89-1.35，p =0.401）。我们的研究结果扩展了现有的关于心理神经免疫过程的知识，揭示了炎症和神经内分泌活动在老年人代表性样本中的聚集方式，以及压力暴露如何与随时间推移的免疫神经内分泌反应相关。
人肺肿瘤衍生细胞模型中蛋白激酶 AKT 和 ERK1/2 之间的串扰
毫无疑问，细胞信号操控是抗癌治疗的关键策略。此外，细胞状态决定药物反应。因此，建立细胞状态和治疗敏感性之间的关系对于癌症疗法的发展至关重要。在个性化医疗时代，使用患者来源的离体细胞模型是将关键研究成果转化为临床应用的一种有前途的方法。在这里，我们专注于细胞对抗癌治疗耐药性的非致癌基因依赖性。使用一组具有各种干细胞和 EMT 相关标志物、不同程度的 ERK1/2 和 AKT 磷酸化以及对抗癌治疗反应的患者肺肿瘤衍生细胞系研究了对 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路抑制剂（关键细胞功能调节剂）的反应信号相关机制。研究激酶之间的相互作用是我们研究的目标。尽管 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 相互作用被认为是细胞系特异性的，其中致癌突变起着决定性作用，但我们证明了所有研究的细胞系中 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间存在负反馈回路，无论基因型和表型差异如何。我们的研究表明，各种不同的 ERK 信号抑制剂（selumetinib、trametinib 和 SCH772984）可增加 AKT 磷酸化，相反，AKT 抑制剂（capivasertib、idelalisib 和 AKT 抑制剂 VIII）可增加对照细胞和顺铂治疗细胞中的 ERK 磷酸化。然而，激酶之间的相互作用取决于细胞状态。 ERK 和 AKT 之间的反馈被局部粘连激酶抑制剂 PF573228 减弱，并且在悬浮生长的细胞中也是如此，这表明细胞外接触在调节激酶之间的串扰方面可能发挥着作用。此外，研究表明，MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间的相互作用可能取决于化疗刺激的强度。该研究强调了抗癌治疗期间细胞的空间位置和治疗强度的重要性。
脂肪组织、食欲和肥胖
生长激素 (GH) 的表达和释放被认为主要受生长激素释放激素 (GHRH) 和生长抑素 (SST) 的反调节作用调节。我们实验室和其他实验室的几份报告表明，还有其他因素调节 GH 的产生，例如胰岛素样生长因子 1 (IGF-I)。我们之前使用 GH-Cre 重组酶靶向生长激素特异性 IGF-1R 敲除 (SIGFRKO) 小鼠模型，证明了 IGF-1 信号在 GH 产生的负反馈调节中的作用。然而，该模型表现出不完整的表型，表明下丘脑中存在其他调节途径。为了深入了解这一机制，我们开发了新的转基因小鼠模型，该模型保持了下丘脑-垂体 GH 轴的完整性，唯一的例外是下丘脑 GHRH 神经元和生长激素细胞均缺乏 IGF-IR，称为 GHRH-生长激素 IGF-1R 敲除 (G-SIFGRKO)。价值评估显示，直到 14 周龄，G-SIFGRKO 小鼠的线性生长正常，雄性和雌性 G-SIFGRKO 小鼠的生长速度与对照动物相比均显着降低。在 12-14 周龄进行的间接量热法评估表明，与对照组相比，G-SIFGRKO 小鼠的 O2 消耗量更高，CO2 产生量更低，并且能量消耗增加。G-SIFGRKO 小鼠的计算呼吸交换率显着降低，而移动或总活动量均未观察到变化。此外，葡萄糖和胰岛素耐受性测试表明 G-SIFGRKO 和对照组之间的葡萄糖代谢没有差异。总的来说，这些数据进一步证实了 IGF-1 信号在调节 GH 生成中的组合作用，并首次强调了一种新的 GHRH-IGF-1R 介导途径来调节身体生长和能量平衡。针对这一途径有可能更好地理解生长和代谢之间的交集以及肥胖的治疗方法。
人类视觉作为多电路数学模型
摘要：本文包含一个建议的原始，扩展的数学模型，该模型是对强制脉冲的人类视力反应的自动系统。以频率（动力学）域中描述的方程式的形式提出了视觉过程的全面数学模型。人类感官的数学建模非常重要。它可以更好地集成自动化系统与与人类合作的人，也可以作为自动化系统。这为基于数学模型的推理提供了基础，而不是关于人类对视觉刺激的反应的直观推理。给出了五个人类反应路径的拟议系统的框图。可以在该方案中区分：主要轨道包括：眼反应的转运延迟，传入神经的转运延迟，大脑的传输延迟，具有先兆作用，离心神经的转运延迟以及神经动物系统的惯性和转运延迟。此外，系统的方案还包括运动和力反应的负反馈的四个轨道：上眼睑，下眼睑，瞳孔和镜头。在拟议的模型中，给出并讨论了每个路径的组成部分及其部分数学模型。对于每个反应路径，还给出了它们的整体数学模型。考虑到所有五个反应路径的综合模型，提出了人类反应自动反应系统对强制脉冲脉冲的完整数学模型。所提出的模型允许例如准确确定计算机游戏中的难度级别。所提出的数学模型为将其与许多机电一体化和自动化系统的数学模型及其研究的数学模型同步开辟了许多可能性。优化该模型的参数及其与自动化系统的特定模型的同步非常困难，并且需要许多数值实验。这种方法可以使自动化系统的设计与人类对现有刺激的反应更好地同步，并且在设计阶段已经选择了其操作的最佳参数。使用该模型的另一个例子是研究人类对几乎产生的各种情况的反应，例如在飞行模拟器和其他类似情况下。
ADHD患者的灵活奖励学习受损与腹侧纹状体和顶叶皮质中的钝化敏感性和神经信号有关
基于奖励的学习和决策是了解注意力缺陷多动障碍（ADHD）的症状的主要候选人。但是，只有有限的证据可用于多动症中所见变化的神经计算基础。这涉及动态变化的环境中的灵活行为适应，这对于患有多动症的人来说是具有挑战性的。先前的一项研究表明，青少年多动症的选择转换升高，伴随着内侧前额叶皮层中的学习信号。在这里，我们使用概率逆转学习实验（fMRI）研究了与年龄和性别匹配的对照（n = 17）相比，我们研究了ADHD（n = 17）的年轻人（n = 17）。任务需要持续学习，以指导灵活的行为适应变化的奖励意外事件。为了解开行为数据的神经计算基础，我们使用了加固学习（RL）模型，该模型为fMRI数据的分析提供了信息。ADHD患者的表现比对照组较差，尤其是在逆转之前的试验中，即奖励调解稳定时。这种模式是由“嘈杂”选择切换产生的，无论先前的反馈如何。RL建模显示，ADHD患者的负反馈降低了增强敏感性和增强的学习率。在神经水平上，这反映在ADHD中左后顶叶皮层中选择概率的降低表示。由于样本量相对较小，这些神经计算发现仍然是初步的。建模显示了对未选择选项的学习的边缘降低，这与学习信号的边缘减少相似，该学习信号纳入了左侧腹侧纹状体中的未选择选项。在一起，我们表明，多动症中的灵活行为受损是由于选择过度切换（“超灵活性”），这取决于学习环境，这可能是有害的或有益的。在计算上，这是由于对加强的敏感性而引起的，我们检测到了注意力控制网络中的神经相关性，特别是在顶叶皮层中。
钙调神经酶和HOG1的坐标作用通过细胞周期网络的多个节点介导应力响应
在暴露于环境压力源时，细胞在适应并恢复体内平衡时会瞬时阻止细胞周期。所有细胞的挑战是区分应力signal，并与细胞周期停滞协调适当的适应性反应。在这里，我们研究了磷酸酶钙调蛋白（CN）在应力反应中的作用，并证明CN激活了酵母和人类细胞中的HOG1/p38途径。在酵母中，MAPK HOG1响应几个经过良好研究的Osmossressors瞬时激活。我们表明，当应激源同时激活CN和HOG1时，CN会破坏HOG1刺激的负反馈对延长HOG1激活和细胞周期停滞周期。通过CN对HOG1的调节还有助于使多个细胞周期调节转录因子（TFS）和细胞周期调节基因表达降低。 cn依赖性G1/s基因的下调取决于HOG1的激活，而CN通过HOG1依赖性和非依赖性机制的组合使G2/M TFS失活。 这些发现表明，CN和HOG1以协调的方式起作用，以抑制细胞周期调节网络的多PLE节点。 我们的结果表明，CN和应力激活的MAPK之间的串扰有助于细胞调整其对特定压力源的适应性反应。通过CN对HOG1的调节还有助于使多个细胞周期调节转录因子（TFS）和细胞周期调节基因表达降低。cn依赖性G1/s基因的下调取决于HOG1的激活，而CN通过HOG1依赖性和非依赖性机制的组合使G2/M TFS失活。这些发现表明，CN和HOG1以协调的方式起作用，以抑制细胞周期调节网络的多PLE节点。我们的结果表明，CN和应力激活的MAPK之间的串扰有助于细胞调整其对特定压力源的适应性反应。
使用血清学标记评估质子泵抑制剂处方的适当性
摘要：已广泛报道了质子泵抑制剂（PPI）的不适当处方，通常缺乏最初排除幽门螺杆菌（HP）感染和胃功能状态的评估。本研究的目的是评估胃功能测试的实用性，以确定酸输出以及HP状态，以便更好地直接直接直接PPI治疗处方。评估了来自初级保健人群的没有警报症状的脱发患者。确定了每位患者的血清胃蛋白原I（PGI）和II（PGII），胃蛋白酶17（G17）和抗HP IgG抗体（Biohit，Oyj，Finland）。对于每个受试者，收集了有关症状，过去的HP感染病史和PPI使用的数据。根据PGI和G17值确定对PPI的治疗反应，其中G17> 7在存在升高的PGI和不存在慢性萎缩性胃炎（CAG）的情况下被认为是足够的反应。在2583例消化不良患者中，1015/2583（39.3％）在血清采样前至少3个月接受PPI治疗，因此包括在研究中。在206（20.2％）和37例（3.6％）的患者中诊断出活跃的HP感染和CAG。总体而言，在34.9％的34.9％中观察到对PPI的足够治疗反应，在最高剂量下达到66.7％。然而，无论使用的剂量如何，41.1％和20.4％的患者对PPI的反应较低（G17 1-7）或不存在（G17 <1）。最后，所有患者都必须消除HP，并且胃功能测试可确保在开始长期PPI治疗之前寻求并进行了充分的治疗。根据胃功能反应，目前正在使用PPI维护治疗的大多数患者缺乏继续这种药物的适当指示，因为没有酸输出（如CAG）（如CAG），或者是因为胃酸水平未能升高，表明缺乏胃酸负反馈。
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根据FDA批准的Herceptin Luo，L.，Zhang，Z.，Qiu，N.，Ling，L.＆Zheng，G。2021。“对赫赛汀的抵抗是成功治疗HER2阳性乳腺癌的重大挑战。在这里，我们表明，在赫斯汀敏感的细胞中，FOXO3A调节特定的miRNA以控制IGF2和IRS1表达，从而保留基本的IGF2/IGF2/IGF-1R/IRS1信号传导。基本活性维持PPP3CB（丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白磷酸酶2b的亚基）的表达，以限制FOXO3A磷酸化（P-FoxO3A），诱导IGF2-和IRS1靶向miRNA。然而，在抗素耐药细胞中，由于PPP3CB的转录抑制，P-FoxO3A水平升高，破坏了FoxO3A和miRNA形成的负反馈抑制环，从而颠覆IGF2和IRS1。此外，我们在乳腺癌患者的血液和IRS1中检测到的IGF2显着增加，对含赫斯汀的治疗方案反应不佳。共同证明了IGF2/IGF-1R/IRS1信号通过破坏FOXO3A-MIRNA负反馈抑制而异常激活在赫赛尔抗素耐药的乳腺癌中。2020。背景：患有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌的患者在治疗多种HER2靶向药物后患有疾病进展的治疗方法有限。tucatinib是HER2酪氨酸激酶的研究，口服，高度选择性的抑制剂。这种见解提供了识别预测性生物标志物和有效策略克服赫斯汀抵抗力量的途径。” Murthy，R.K.，Loi，S.，Okines，A.，Paplomata，E.，Hamilton，E.，Hurvitz，S.A. Duhoux，F.P.，Greil，R.，Cameron，D.，Carey，L.A.，Curigliano，G.，Gelmon，K.，Hortobagyi，G.，Krop，I.，Loibl，I.方法：我们随机分配了HER2阳性转移性乳腺癌的患者，先前用曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗Emtansine治疗，患有或没有脑转移的曲妥珠单抗Emtansine，可以与Tucatinib或安慰剂一起接受Tucatinib或安慰剂。主要终点是接受随机分组的前480名患者中无进展生存。次要终点，在总人群中评估（612名患者），包括总生存期，患有脑转移患者的无进展生存期，确认的客观反应率和安全性。结果：Tucatinib组合组的1年无进展生存率为33.1％，安慰剂组合组为12.3％（疾病进展或死亡的危害比率为0.54； 95％置信区间[CI]，0.42至0.42至0.71; p <0.001; P <0.001; P <0.001），以及中位数的前进持续时间为5个月7.8个月4.8个月。4.8个月4.8个月。4.8个月。4.8个月。4.8个月4.8个月1.8个月。2。1.8个月4.8个月1.8个月。tucatinib组的常见不良事件包括腹泻，掌plant骨 - 底型红细胞心理综合征，恶心，疲劳和呕吐。在Tucatinib-联合组中，2年的总生存率为44.9％，安慰剂组合组为26.6％（死亡的危险比为0.66; 95％CI，0.50至0.88; P = 0.005），中间的总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，图卡替尼 - 组合组为1年的无进展生存率为24.9％，安慰剂组合组为0％（危险比率为0.48; 95％CI，0.34至0.69; p <0.001; p <0.001），中间的无进度生存期为7.6个月和5.4个月和5.4个月和5.4个月。腹泻和3级或更高级别的氨基转移酶水平升高在Tucatinib组合组中比安慰剂组合组更为常见。结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌的患者中，包括患有脑转移的患者，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡皮替滨，可更好地
偏差反馈影响运动想象 BCI 的学习
简介：提出了各种用户训练来帮助用户完成运动想象（MI）BCI 任务，例如，使用正（有偏见）反馈（它是对一个人标记的大脑活动的乐观表示）已被证明可以提高表现[1]或学习[2]。相反，在[3]中，正反馈减少，而负反馈增加用户在一次会话中的学习。为了更好地理解有偏见的反馈对BCI训练期间的表现和学习的好处，我们考虑了用户状态，例如工作量和心流状态，一种最佳认知控制、沉浸和愉悦的状态，这些状态已被证明与表现相关[4]。材料、方法和结果：30名参与者（12名女性，平均年龄：28.56岁，SD：6.96）分为3组：1.无偏见，2.正偏见和3.负偏见，其中SVM分类器输出使用累积beta分布函数实时偏置。参与者参加了 2 个环节，每个环节包括校准（2 次运行）和测试（6 次运行）。一次运行包含每个类 20 次试验，持续约 5 分钟。用户使用左右手 MI 玩 Tux Racer 游戏。每次运行后，分别使用 NASA-TLX [5] 和 EduFlow [6] 问卷评估工作量和流动状态。在线表现被计算为分类器的峰值表现。学习率是环节内在线表现与运行的线性回归的斜率，例如高于零表示积极学习，而低于零表示学习下降。我们发现学习率在组×环节之间存在显着的相互作用（双向方差分析，p <0.01），图 1.A；但组间表现没有差异。我们发现流动状态与表现（Pearson's r = 0.30）和学习率（r = - 0.20）之间存在相关性（p <0.05，用 FDR 校正）；工作量与绩效之间没有相关性，但与学习率有相关性（r=0.13）。最后，我们发现各组之间存在显著差异，EduFlow 分数的认知控制维度 p<0.05，如 [4] 图 1.B 所示。