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World File Search System转运
David Malnoë、Olivier Fardel、Pascal Le Corre。转运蛋白参与口服靶向抗癌药物的肠道药物相互作用
摘要：(1) 背景：口服靶向抗癌药物容易受到系统前药代动力学药物相互作用 (DDI) 的影响。由于大多数此类药物是肠道和/或肝脏细胞色素 P-450 酶和肠道膜转运蛋白的底物，因此很难确定这些 DDI 的性质（即基于酶还是基于转运蛋白）。(2) 方法：DDI 和对照期（MAT 比率 < 0.77 或 >1.30）之间的平均吸收时间 (MAT) 差异已被提出，以暗示肠道水平的 DDI 中存在转运蛋白。该方法已应用于大量口服靶向抗癌药物（n = 54，涉及 77 项 DDI 研究），这些药物来自国际文献和/或可公开访问的 FDA 文件中的 DDI 研究。 (3) 结果：33 项 DDI 研究表明 MAT 存在显著变化，其中 12 项可通过调节流出转运蛋白来解释。在 21 项 DDI 研究中，调节流出转运蛋白无法解释 MAT 变化，这表明流入转运蛋白可能在肠道吸收中发挥相关作用。 (4) 结论：该方法可以提示肠道转运蛋白参与 DDI，应与体外方法结合使用，以帮助了解 DDI 的起源。
底物摄取模式形状的海洋原核生物微生物组中的小众分离
海洋异养原核物主要使用转运蛋白占据环境底物。靶向特定底物的转移者的模式塑造了异养原核生物在海洋有机循环中的生态作用。在这里，我们报告了由于分类学变化而导致的原核生物转运蛋白表达的大小分级模式，这是由针对ATP结合盒（ABC）转运蛋白和TONB依赖性转运蛋白（TBDTS）的多种“ OMICS”方法揭示的。底物特异性分析表明，海洋SAR11，杜鹃花和大洋螺旋藻使用ABC转运蛋白在自由生活的部分中使用有机氮，而替代词，细菌植物和sphingomonadales和sphingomonadales在碳纤维上使用TBDTS上的有机含量和含碳纤维有机物。转运蛋白的表达还支持深海原核生物的不同生活方式。我们的结果表明，有机物中的转运蛋白差异反映了原核生物介导的有机物循环中明显的小众分离。
“ MHC-I- OPATHY”的Eular研究小组：识别疾病
摘要：小有机和无机分子的跨膜转运是细胞代谢的拐角之一。在跨膜转运蛋白中，溶质载体（SLC）蛋白构成最大的，尽管非常多样化，超家族有400多个成员。在异源生物可以直接与SLC相互作用的情况下很早就认识到，这种相互作用可以从根本上确定其效率，包括生物利用度和互动分布。除了公认的前药策略外，转运蛋白底物与各种化学成分的纳米颗粒的化学连接最近已被用作增强其靶向和吸收的一种手段。在这篇综述中，我们总结了与特定SLC转运蛋白相互作用的药物设计方面的努力，以优化其治疗作用。此外，我们描述了当前和未来的挑战以及针对SLC转运蛋白的治疗剂的高级开发的新方向。
通过组胺刺激介导的碳酸酐酶12和碳酸氢盐转运蛋白的运输
抽象的碳酸酐酶12被认为是癌细胞中的致癌和酸性微环境因子。为了验证组胺信号作为抗癌信号的作用，我们确定了CA12及其相关的碳酸氢盐转运蛋白的作用。在这项研究中，组胺刺激介导了CA12在肺癌细胞中的错误定位。组胺受体激活介导的Ca12内吞作用和pH值通过CAMKII抑制恢复。CA12相关的AE2表达增强了，而NBCN1表达及其活性通过组胺刺激降低。组胺受体激活介导的酸化是通过内部化的CA12和NBCN1诱导的，同时通过增强的AE2表达来增加碳酸氢盐外排。抑制bafilomycin对蛋白质运输的抑制作用恢复了Ca12和AE2局部性，并减少了细胞酸中毒。因此，我们验证了组胺刺激诱导的酸性场景 - 揭示了CA12及其相关的碳酸氢盐转运蛋白在肺癌细胞中的运输及其相关的碳酸氢盐转运蛋白及其失调的pH调节可能与组胺信号信号介导的介导的抗癌抗癌过程有关。
鉴定药物转运蛋白基因组变异和可预防阿霉素诱发的心脏毒性的抑制剂
方法：再次招募了来自原始关联研究队列的六名表型良好、接受阿霉素治疗的儿科患者，并生成了人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞。然后使用细胞活力、活化 caspase 3/7 和阿霉素摄取测定法来表征患者特异性阿霉素诱导的心脏毒性 (DIC)。然后使用 CRISPR/Cas9（成簇规律间隔短回文重复序列/CRISPR 相关蛋白 9）在同源人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中过度表达和敲除 SLC28A3，以探究 SLC28A3 在 DIC 中的作用。在对 SLC28A3 进行重新测序和扩展的计算机单倍型和功能分析后，完成了 SLC28A3 基因座的精细定位。使用胞嘧啶碱基编辑器对潜在致病变异进行基因组编辑。使用慢病毒质粒转导进行 SLC28A3-AS1 过表达，并在核糖体 RNA 消耗后使用链状 RNA 测序进行验证。使用 Prestwick 化学库 (n = 1200) 进行药物筛选，然后在小鼠中进行体内验证。还在 8 种癌细胞系中研究了地昔帕明对阿霉素细胞毒性的影响。
探索氨基酸和肽转运蛋白作为葡萄球菌中毒力和抗生素耐药性的治疗靶标
氨基酸对于维持细胞完整性和代谢稳态至关重要。除了蛋白质合成之外，氨基酸也是核苷酸，脂质和细胞壁成分生物合成的前体。s。金黄色葡萄球菌可以合成许多此类氨基酸，但通常会从外部环境中转移到细胞中[2]。有限的葡萄糖可用性（例如，脓肿中）代表了一个环境，其中肽或氨基酸的分解代谢对金黄色葡萄球菌的生长很重要[3]。生物启动分析揭示了启用s的几种途径。金黄色葡萄球菌可分解多种氨基酸，进而可以生成关键的中央代谢中间体，例如丙酮酸，草乙酸和2-氧化甲酸酯。反映了氨基酸在代谢中的重要性，s。金黄色葡萄球菌具有多种寡肽磁盘，游离氨基酸转运蛋白和蛋白酶以降解宿主蛋白。分析64 s。金黄色葡萄球菌菌株表明，氨基酸代谢基因与pangenome分别相关[4]，表明靶向与核心氨基酸代谢相关的转运蛋白可能具有针对多样化S的更广泛的治疗潜力。金黄色葡萄球菌分离。氨基酸，肽，渗透剂和核苷摄取系统的多样性和冗余也带来了重大挑战。在USA300_FPR3757基因组中至少有292个基因，预计将编码膜转运蛋白，其中120个似乎与氨基酸，渗透剂或核苷转运有关。从历史上看，细菌膜转运的研究生物信息学工具通常有助于识别和预测固定转运蛋白的功能，但是需要实验性工作来验证按测量值运输的底物及其生理角色。
肾脏药物转运蛋白OAT1对肠道微生物组组成和尿酸脑稳态
引言有机阴离子转运蛋白1（OAT1/SLC22A6）的功能被认为是许多小带负电荷有机分子从血液中移动到尿液中的速率限制步骤（1）。是原始的SLC和ABC药物转运蛋白之一，该转运蛋白被FDA突出显示用于测试与新药物实体的相互作用（1-3）。这是由于其在排泄许多药物（例如抗生素，抗病毒药，NSAID，利尿剂）中的作用（2，4，5）。最近的研究发现了其在调节系统性和肾脏代谢以及信号传导中涉及的内源性途径中的关键作用。在小鼠模型中使用体外传输数据和OAT1的体内KO已被用于识别该转运蛋白处理的内源代谢产物。这些研究（6-9）表明，OAT1 -KO小鼠中的许多代谢产物源自肠道微生物。OAT1以及其他SLC和ABC“药物”转运蛋白（例如OATP1B1，MRP2，ABCG2）被认为是由> 500蛋白组成的拟议遥感和信号网络中的关键系统和器官中心（2，10，11）。遥感和信号传导理论（RSST）认为，这种基因网络部分与调节药物吸收，分布，代谢和排泄的基因重叠（ADME），可维持体内众多内源性小分子的体内平衡（2，12，12，13，13）。当慢性肾脏疾病期间肾功能降低时，在人体病理生理中作用中遥感和信号系统的一个例子（12）。当肾脏不再能够有效地处理尿酸盐时，嘌呤代谢和抗氧化剂的常见终端产生会导致尿酸盐的积累会导致痛风，高血压和肾脏和心血管疾病的进展（14）。结果，肠道改变了ABCG2的表达和/或功能，并部分远程补偿受损的肾脏，从而通过将其排泄到肠道中来消除血液（15）。
使用蒙特卡洛辐射转运模拟光动力疗法，以治疗胶质母细胞瘤
结果：模拟表明，使用标准的Indygo试验方案（光通量= 200 j cm 2在球囊壁上）在治疗结束时39％的GBM细胞在治疗结束时被杀死，并且最初的光敏浓度为5μmM.5μMM。 安全。增加P热敏化剂浓度产生的细胞杀伤最大增加，当将浓度加倍至10μm时，有61％的GBM细胞杀死了，并保持治疗时间并保持相同的能力。根据这些模拟，标准试验方案进行了合理的优化，并且在没有潜在危险的情况下，细胞杀死的改善难以实现。为了改善治疗结果，应将重点放在改善光敏剂上。
有机阳离子转运蛋白抑制剂的处方药文库的高吞吐量筛选3，1CT3
摘要简介有机阳离子转运蛋白3（OCT3，SLC22A3）无处不在表达，并与包括内源分子，环境毒素和处方药在内的多种化合物相互作用。OCT3被研究为药代动力学和药效学的决定因素，有可能成为药物吸收和处置的主要决定因素，并成为药物 - 药物相互作用（DDIS）的靶标。目的是当前研究的目的是确定OCT3的药物抑制剂。我们使用高吞吐量测定在HEK-293细胞中稳定表达OCT3的HEK-293细胞中筛选了一个由2556种处方药，生物活性分子和天然产物组成的化合物文库。结果，我们确定了210种化合物，这些化合物在20μm时抑制了50％或更多的OCT3介导的4-DI-1-ASP摄取（2μm）。中，预计有9个会抑制在临床上相关的非结合血浆浓度下的运输。包括结构活性关系（SAR）模型