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摘要 溶质载体 (SLC) 膜转运蛋白包含一个易于处理但尚未得到充分研究的靶标家族，可用于潜在的药物干预。最近对人类遗传与疾病的关联分析，结合诸如寻找合成致死性等介入方法，揭示了各种 SLC 家族成员与未满足治疗需求的疾病之间的新联系。荧光成像板读取器 (FLIPRTM，Molecular Devices) 与响应细胞膜电位 (MP) 的荧光染料相结合，为进行 SLC 指导的药物发现提供了一个多功能平台。这是因为许多 SLC 运输带电溶质或溶质与离子结合，因此易位与 MP 的变化有关。我们展示了两次完整的高通量筛选 (HTS) 活动的结果，以说明该平台的应用。SLC 通过杆状病毒介导的转导在粘附的 U2OS 宿主细胞中表达。将染料加载到 1536 孔高密度微量滴定板中的细胞，与测试药物预孵育，并用底物（氨基酸或糖）进行攻击。通过与对未转化宿主细胞的 KCl 诱发的 MP 反应的影响进行比较，筛选出具有非 SLC 特异性作用的药物。从大约 200 万种化合物的完整筛选集合中，对 500-2000 种推定的抑制剂进行了研究，以确定对密切相关转运蛋白的特异性（也使用 FLIPR），并通过非 FLIPR 方法证实真实的 SLC 抑制（即“正交性”）。HTS 活动在有吸引力的化学空间中提供了新的化学起点，从而能够探索结构-活性关系 (SAR)，并有助于在动物模型中确认每种情况下的治疗假设：药物介导的 SLC 抑制将诱导对疾病有益的生理效应。
解锁转运蛋白以促进药物研发
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