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将新的化学反应带入弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold），...
关键词：定向进化，酶工程我们创建的酶催化了在生物系统中未知的反应。我们通过从现有蛋白质的“混杂”活性开始，指导新酶的演变，从而确定合成化学可能已知的催化活性，但尚未（尚未发现）。我们发现，血红素蛋白是新生物化学的绝妙来源：工程化的细胞色素P450和其他血红素蛋白催化了广泛的合成有用的碳和硝酸盐转移反应，从烷烃环丙烷从SI-C键形成到CH键的SI-C键形成，直达C-H键的氨化。观察大自然的巨大蛋白质目录的成员如何进化（只有几个突变）如何以高效率和选择性催化这些反应，甚至形成生物学中未知的化学键。这些结果表明，进化可以创新并使生活能够应对新的挑战或机遇的轻松。将来这些完全遗传编码的催化剂可能会进入生命未探索的大量化学空间。这些催化剂已经为使用化学计量试剂，罕见的过渡金属催化剂和有机溶剂提供了有效，成本效益，绿色的生物催化替代品，可在生产各种精美的化学品和药物中间体中生产有机溶剂。“用于碳硅键形成的细胞色素C的定向演变：将硅变成生命” S.B.J. Kan，R。D。Lewis，K。Chen，F。H。Arnold。 科学354，1048-1051（2016）。 Forte，D。Rozzell，J。 A. McIntosh，F。H。Arnold。 J.J. Kan，R。D。Lewis，K。Chen，F。H。Arnold。科学354，1048-1051（2016）。Forte，D。Rozzell，J。A. McIntosh，F。H。Arnold。 J.A. McIntosh，F。H。Arnold。J.“高度立体选择性的生物催化合成钥匙环丙烷中间至Ticagrelor” K。E. Hernandez，H。Renata，R。D. Lewis，S。B. J. Kan，C。Zhang，C。Zhang，J。J.ACS催化6，7810-7813（2016）。“酶控制的氮原子转移使C-H氨酸恢复”A. McIntosh，F。H。Arnold。 am。 化学。 Soc。 136，15505-15508（2014）“化学仿生生物催化：利用辅助因子依赖性酶的合成潜力来产生新的催化剂” C。K. Prier，F。H. Arnold。 J. am。 化学。 Soc。 137，13992-14006（2015）A. McIntosh，F。H。Arnold。am。化学。Soc。136，15505-15508（2014）“化学仿生生物催化：利用辅助因子依赖性酶的合成潜力来产生新的催化剂” C。K. Prier，F。H. Arnold。J.am。化学。Soc。137，13992-14006（2015）
PNPLA3 I148M 对 MASLD 患者临床结果的影响
摘要 背景和目的：代谢功能障碍相关脂肪肝病 (MASLD) 是一种异质性临床和组织病理学疾病，其中多种代谢辅助因子相互交织，个体间差异性很大。每种因素（包括肥胖和 2 型糖尿病）的影响和严重程度决定了全身性代谢障碍，可导致晚期肝病及其并发症（包括肝细胞癌和与门脉高压相关的临床事件）或肝外事件：心血管疾病、慢性肾病和肝外癌症。环境因素和遗传易感性之间的平衡对 MASLD 具有独特的影响：代谢辅助因子的间歇性损伤、其随时间波动及其特定管理，被可在多个层面上显著影响疾病的基因变异的存在所抵消。 PNPLA3 基因中的 I148M 变异是研究最多的遗传易感性，它会诱发更严重的脂肪性肝炎，增强纤维化，并会影响长期临床事件的发生率，无论其他代谢风险因素如何，或因其他代谢风险因素而恶化。方法和结果：在本综述中，我们将总结关于 MASLD 自然史的最新证据，这些证据考虑了经典代谢风险因素、PNPLA3 在临床亚表型（例如“瘦型 MASLD”）中的作用、对疾病严重程度和纤维化进展的影响，以及其在预测中的作用，单独或与非侵入性工具结合使用，形成多基因风险评分。
严重抑郁>的抗炎治疗方法
S22-04抗炎治疗方法N.Müller，M.J。Schwarz精神病学和心理疗法，Ludwig Maximilians University，München，München，德国，促炎细胞因子，例如IL-6，IL-6，IL-6，IL-1和TNF-A，至少在Periprateds perpressef periperderal flood flood。因此，由促炎性细胞因子驱动的酶IDO的活性可以通过这些细胞因子在抑郁症患者中增强色氨酸/金Nurenine代谢。尽管IL-6不直接作用于IDO，但其血清中的升高水平可能会通过对PGE 2的刺激作用而导致CNS内的IDO激活，PGE 2充当IDO激活的辅助因子。这符合有关体外IL-6产生增加与色氨酸水平降低的报告的报告。由于一些精神病患者的促炎细胞因子和PGE2的增加，抗炎治疗有望在精神分裂症患者和抑郁症患者中表现出优势。环氧酶-2抑制剂已在严重抑郁症中进行了评估。我们能够使用选择性COX-2抑制剂Celecoxib在MD中的随机双盲试插入研究中证明COX-2抑制剂对抑郁症状的统计学意义。与单独的氟西汀相比，对50名患有MD的五十名抑郁症患者的一项随机双盲研究也显示出COX-2抑制剂Celecoxib加氟西汀的统计学意义更好。将讨论基于免疫调节作用的替代治疗策略。此外，将在可用的情况下介绍塞来昔布附加链霉素附加的临床研究结果以及这种抗炎性疗法方法对由Moodinflame财团计划的炎症标记的影响。
回顾辅酶A及其衍生物的代谢在疾病中起着至关重要的作用
辅酶A（COA）充当细胞内酰基的关键载体，在调节酰基转移反应并参与细胞代谢过程中起着基本作用。作为主要底物和辅助因子从事各种代谢反应，COA及其衍生物对各种生理过程产生了中心影响，主要是调节脂质和酮代谢以及蛋白质修饰。本文对COA的分子机制进行了全面综述，该机制会影响癌症的发作和进展，心血管疾病（CVD），神经退行性疾病和其他疾病。主要焦点包括以下内容。（1）在癌症中，诸如乙酰-COA合成酶2，ATP柠檬酸裂解酶和乙酰辅酶A羧化酶等酶通过调节乙酰-COA水平调节脂质合成和能量代谢。（2）在CVD中，诸如稳态 - coA脱发酶-1、3-羟基-3-羟基-3-甲基戊二核-COA（HMGC）合成酶2和HMGC还原酶的影响以及这些疾病的形成和进步是由Coa Metbolism跨多orgbolism跨越了这些疾病的形成和进步。（3）在神经退行性疾病中，COA在维持大脑中胆固醇稳态及其对此类疾病发展的影响方面的意义得到了详尽的讨论。涉及COA及其衍生物的代谢过程涵盖了细胞内的所有生理方面，在各种疾病的发作和进展中起关键作用。阐明COA在这些疾病中的作用会产生重要的见解，这些见解可以作为疾病诊断，治疗和药物开发的有价值的参考和指导。
磷酸钙代谢 - 儿童的选定疾病Przemiana wapniowo-fosforanowa - Wybrane Zaburzenia u dzieci
在儿童中，骨骼生长和发育主要受磷酸钙稳态控制。大约99％的全身性钙和80％的磷用于形成羟基磷灰石，这是骨支撑的基本成分。在Addition中，电离形式中的少量钙调节质膜的渗透性，起作用的含量和传输刺激的辅助因子。磷酸盐反过来是参与蛋白质磷酸化的细胞内阴离子。它通过高能键（ATP，CAMP）的形成和破裂来实现能量的存储和逐步转换。钙和磷的效应器官是胃肠道，骨骼和肾脏。磷酸钙稳态由甲状旁腺激素（PTH），钙三醇 - 1,25（OH）2 D，磷酸蛋白（如成纤维细胞生长因子（FGF-23））以及降低降钙素[1-3]。效应器官和调节钙代谢的因素之间的序言反应如图1所示，磷酸代谢的调节如图2所示。甲状旁腺激素被甲状旁腺分泌，以响应低钙血症。它刺激肾小管中的钙重吸收，增加骨吸收并抑制其磷酸盐的吸收。它还激活了25-羟基维生素D到钙三醇（1,25二羟基维生素D）的转化。成纤维细胞生长因子23（FGF-23）是由OS-Teocytes产生的，在较小程度上是由成骨细胞产生的。它通过影响依赖钠的磷共转运蛋白（NPTS）来抑制肾小管中的磷酸盐重吸收。FGF-23进一步降低了1α-羟化酶的表达并增加了24-羟化酶的表达，从而降低了循环中1,25（OH）2 d的浓度（图2）[2，3]。钙化三醇，也称为二氢胆石钙酚，这是维生素D 3的最活跃形式，可调节钙和磷酸盐含量。在胃肠道中，它增加了钙
具有 Cys-His-Asp 三联体的无金属 α/β-水解酶的超高通量定向进化为高效的磷酸三酯酶
摘要：寻找新的机制解决方案以应对生物催化挑战是酶进化适应以及设计新催化剂的关键。最近人造物质被释放到环境中，为观察生物催化创新提供了动态试验场。用作杀虫剂的磷酸三酯最近才被引入环境中，而它们并没有天然对应物。为了应对这一挑战，酶已迅速进化以水解磷酸三酯，并趋向于相同的机制解决方案，即需要二价阳离子作为催化的辅助因子。相比之下，先前发现的宏基因组混杂水解酶 P91（乙酰胆碱酯酶的同源物）实现了由金属独立的 Cys-His-Asp 三联体介导的缓慢磷酸三酯水解。在这里，我们通过对 P91 进行定向进化来探究这种新催化基序的可进化性。通过将聚焦库方法与液滴微流体的超高通量相结合，我们仅通过两轮进化就将 P91 的活性提高了约 360 倍（达到 ak cat / KM ≈ 7 × 10 5 M − 1 s − 1 ），可与自然进化的金属依赖性磷酸三酯酶的催化效率相媲美。与其同源物乙酰胆碱酯酶不同，P91 不会遭受自杀抑制；相反，快速的去磷酸化速率使共价加合物的形成而不是水解速率成为限制因素。定向进化改进了这一步骤，中间体的形成速度提高了 2 个数量级。将聚焦的组合库与液滴微流体的超高通量相结合，可以用于识别和增强自然界中尚未达到高效率的机制策略，从而产生具有新型催化机制的替代试剂。■ 简介
控制缺氧诱导因子靶标搜索和结合动力学的机制
摘要 转录因子 (TF) 通常被认为是一种模块化结构，包含结构良好的序列特异性 DNA 结合结构域 (DBD) 与无序的激活结构域 (AD) 配对，后者负责靶向辅助因子或核心转录起始机制的蛋白质-蛋白质相互作用。然而，这种简单的分工模型无法解释为什么在体外确定的具有相同 DNA 结合序列特异性的 TF 在体内表现出不同的结合谱。缺氧诱导因子 (HIF) 家族提供了一个鲜明的例子：在几种癌症类型中异常表达的 HIF-1 α 和 HIF-2 α 亚基异构体在体外识别相同的 DNA 基序——缺氧反应元件 (HRE)——但在体内仅共享其靶基因的一个子集，同时在某些情况下对癌症的发展和进展产生对比的影响。为了探究介导异构体特异性基因调控的机制，我们使用活细胞单粒子追踪 (SPT) 来研究 HIF 核动力学及其在遗传扰动或药物治疗下的变化。我们发现 HIF-α 亚基及其二聚化伴侣 HIF-1β 表现出独特的扩散和结合特性，这些特性对浓度和亚基化学计量极为敏感。使用域交换变体、突变和 HIF-2α 特异性抑制剂，我们发现尽管 DBD 和二聚化域很重要，但染色质结合和扩散行为的另一个主要决定因素是含有 AD 的内在无序区域 (IDR)。使用 Cut&Run 和 RNA-seq 作为正交基因组方法，我们还证实了 IDR 依赖的 HIF 靶基因特定子集的结合和激活。这些发现揭示了 IDR 在调节 TF 搜索和结合过程中以前未被重视的作用，这有助于染色质上的功能性靶位点选择性。
鉴定G3BP驱动应激颗粒形成的小分子抑制剂
casuarina equisetifolia（C。equisetifolia）是一种经济上重要的森林树种，通常在连续的单一养殖中作为沿海保护森林种植。持续种植逐渐影响了增长，并严重限制了C. eetetifolia行业的可持续发展。在这项研究中，我们分析了连续种植对埃母叶梭菌生长的影响，并从元基因组的角度探索了根际土壤微生态机制。结果表明，连续种植导致矮小，较短的根长度和降低的Equisetifolia幼苗根系。宏基因组学分析表明，有10种关键特征微生物，主要是actinoallomurus，actinomadura和分枝杆菌，负责连续种植的Equisetetifolia树木。定量分析表明，随着连续种植的增加，这三个属中的微生物数量显着减少。基因功能分析表明，连续种植导致环境信息处理 - 特征性微生物的信号转导能力减弱，并减少了雌雄同体的雌树叶面。降低了代谢，遗传信息加工恢复和修复的能力，导致微生物的传播减少并减少了雌树梭状芽孢杆菌的根际土壤中的微生物量。这些降低的能力进一步导致土壤微生物量减少，微生物碳和氮，微生物呼吸强度，土壤酶养分循环减少和其次，氨基酸代谢，碳水化合物代谢，聚糖生物合成和代谢，脂质代谢，辅助因子和维生素的代谢均大大降低，从而降低了土壤和代理碳和奈特罗的能力的降低。
发酵蔬菜和水果作为维生素B12来源
有一种消费植物食品的趋势，尤其是来自公众旨在减少肉类消费的趋势。基于植物的食物饮食可能具有较低的维生素B 12来源，因为植物不会产生它们。可以减轻这种方法的一种可能的替代方法是食用发酵蔬菜和水果。因此，我们旨在概述用发酵的蔬菜和水果进行的工作，并证明有可能获得必要的日常维生素B 12来进行人类健康和维护。维生素B 12，也称为钴胺素，充当真核生物中蛋白蛋白合酶和甲基甲硅烷酸突变酶的辅助因子。成人男女的饮食参考值范围为2至4μg/天；但是，根据特殊建议，要求可能会增加。维生素B 12缺乏症的主要原因是自身免疫性疾病（例如有害贫血），吸收不良和饮食不足。补充维生素缺乏的通常采取的措施之一是补充。也可以通过发酵获得富含维生素B 12的食物。不同的植物材料和微生物可用于生产发酵产品并增强传统产品，例如Tempeh，以增加最终产品中的维生素B 12浓度。在发酵蔬菜和水果中，维生素B 12的生物恢复性和生物利用度是要考虑的重要因素，需要更多的研究。大豆发酵食品的摄入量，例如Tempeh，豆腐和Cheonggukjang与认知增强和神经保护作用有关。除了发酵的蔬菜和水果外，其他非动物源B 12的其他非动物来源值得关注的是藻类和蘑菇。由于发酵可以产生大量的维生素B 12，因此发酵蔬菜和水果是可行的替代来源，可用于摄入这种维生素。
启用技术的杂种心脏康复
冠心病（CHD）是英国死亡的主要原因。临床指南建议心脏康复（CR），包括健康教育，降低心血管风险建议，体育活动和压力管理组件。但是，基于组的CR的吸收仅约50％。混合心脏康复（CR），合并面对面和远程服务交付，可以改善CR的吸收并减少服务访问的不平等现象。本研究使用焦点小组和半结构化访谈来探索使用Active + Me Remote Hybrid CR App的员工和患者经验，该平台可访问教育模块，行为改变支持，实时运动课程，体育锻炼课程，体育锻炼，体育活动和健康监测，包括英格兰以东的三个地点。十二名员工和六名患者参加了会议。主题指南探讨了参与者在与混合CR通路相关的交付或接收混合CR，障碍和辅助因子方面的经验，以及对未来Active + Me遥控的实施的影响。定性数据远程收集，音频记录并独立转录。使用合并实施研究框架（CFIR）对员工数据进行了演绎分析。使用主题分析对患者数据进行归纳分析。尽管有一些技术问题和治理延迟，但Active + Me Remote被认为是可接受，方便和允许裁缝以满足患者的需求和情况。必须允许足够的时间进行员工培训并支持患者入学混合服务。来自可穿戴设备（血液肯定监测器）的数据上传，使员工可以监视患者的进度，并授权患者指导他们的康复。员工最初认为他们应该筛选患者，以确保提供混合CR来数字识字，身体活跃的人，尽管随着员工对应用程序的熟悉程度的增加，筛查变得不太常见。的发现表明，混合CR的有效培训需要系统级资源，以促进治理批准，并作为标准护理嵌入混合CR交付。该研究于3/7/2023（ISRCTN320764）进行了注册。