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含 RGD 延伸肽的构象动力学
摘要：RGD 是用于生物材料中促进细胞粘附的大量三肽的例子，但游离或表面结合的 RGD 三肽的效力比天然蛋白质中的 RGD 结构域低几个数量级。我们设计了一组长度不等的肽，由中心三个残基为 RGD 的纤连蛋白片段组成，以便在不改变结合位点化学环境的情况下改变它们的构象行为。利用这些肽，我们测量了活性位点的构象动力学和瞬态结构。我们的研究揭示了侧翼残基如何影响构象行为和整合素结合。我们发现结合位点的无序对 RGD 肽的效力很重要，并且 RGD 位点附近的瞬态氢键会影响肽的能量景观粗糙度和肽结合。这种现象与长程折叠相互作用无关，有助于解释为什么短结合序列（包括 RGD 本身）不能完全复制细胞外基质蛋白的整合素靶向特性。我们的研究强调肽结合是一个整体事件，在设计功能性生物材料的肽表位时，应考虑比直接参与结合的片段更大的片段。■ 简介
Cas 磷酸化调节粘着斑组装
摘要整合素介导的细胞附着迅速诱导酪氨酸激酶信号传导。尽管经过多年的研究，这种信号在整合素激活和粘着斑组装中的作用仍不清楚。我们提供的证据表明，Src 家族激酶 (SFK) 底物 Cas（Crk 相关底物、p130Cas、BCAR1）被磷酸化并与其 Crk/CrkL 效应物结合，这些效应物是粘着斑的前体。初始磷酸化 Cas 簇包含处于非活性弯曲闭合构象的整合素 β 1。后来，随着整合素 β 1 被激活，并募集核心粘着斑蛋白（包括黏着斑蛋白、踝蛋白、kindlin 和 paxillin），磷酸化 Cas 和总 Cas 水平降低。Cas 是上皮细胞和成纤维细胞在胶原蛋白和纤连蛋白上的细胞扩散和粘着斑组装所必需的。 Cas 簇的形成需要 Cas、Crk/CrkL、SFK 和 Rac1，但不需要黏着斑蛋白。Rac1 通过活性氧向 Cas 提供正反馈，而泛素蛋白酶体系统则提供负反馈。结果提示，粘着斑组装存在两步模型，其中磷酸化 Cas、效应子和失活整合素 β 1 簇通过正反馈生长，然后是整合素激活和核心粘着斑蛋白募集。
活性染色质中的 H3K9 三甲基化限制了 SINE B2 重复序列中功能性 CTCF 位点的使用
六种甲基转移酶分工建立组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化 (H3K9me) 的基因组图谱，H3K9me 是一种控制组成性异染色质、基因抑制和逆转录元件沉默的表观基因组修饰。其中，SETDB1 被募集到活性染色质域以沉默内源性逆转录病毒的表达。在旨在确定 SETDB1 对巨噬细胞中刺激诱导基因表达的影响的实验中，我们发现 SETDB1 耗竭导致的 H3K9me3 丢失与 CTCF 募集增加有关，这些募集到 SINE B2 重复序列中包含的 >1600 个 DNA 结合基序，这是之前未确定的 SETDB1 介导的抑制靶点。CTCF 是染色质折叠的重要调节剂，可抑制黏连蛋白引起的 DNA 成环，从而在相邻拓扑域之间创建边界。 CTCF 与 SINE B2 重复序列的结合增加，增强了数百个位点的绝缘性，并增加了含有脂多糖诱导基因的拓扑域内的环形成，这与它们对刺激的调节受损有关。这些数据表明 H3K9me3 在抑制 CTCF 的基因组分布和活性方面发挥着作用，并对染色质组织和基因调控产生影响。
2024; 20(1): 127-136. doi: 10.7150/ijbs.89890 评论 TNC 在动脉粥样硬化中的作用及药物开发机会
腱糖蛋白 C (TNC) 是一种富含细胞外基质的糖蛋白，根据其位置表现出促动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化的作用。TNC，尤其是其 C 结构域/异构体 (TNC-C)，在动脉粥样硬化斑块活动区域中强烈过表达，但在大多数正常成人组织中几乎检测不到，这表明 TNC 是动脉粥样硬化靶向药物的有希望的递送载体靶标。许多递送载体都是通过识别 TNC-C 进行研究的，包括 G11、G11-iRGD、TN11、PL1 和 PL3。F16 和 FNLM 也分别通过识别 TNC-A1 和 TNC 进行研究。值得注意的是，iRGD 正在进行临床试验。 PL1不仅能识别TNC-C，还能识别纤连蛋白(FN)的额外结构域-B(EDB)，这也是一种很有前途的动脉粥样硬化靶向药物的递送载体，有几种偶联剂正在进行临床试验。F16偶联剂F16IL2正在进行临床试验。因此，G11-iRGD、PL1和F16具有很大的开发价值。此外，ATN-RNA和IMA950分别通过靶向TNC在临床试验中作为治疗药物和疫苗进行了研究。因此，靶向TNC可以大大提高动脉粥样硬化靶向药物和/或特定药物开发的成功率。本综述讨论了TNC在动脉粥样硬化中的作用、动脉粥样硬化靶向药物递送载体和药物开发，为靶向TNC的药物开发提供知识。
扩展和转化癌症合成弱点
9:30-9:40 通过 ATX020 抑制 KIF18A，可通过与染色体不稳定性发生的合成致死相互作用导致有丝分裂停滞和强大的抗肿瘤活性* Maureen Lynes，Accent Therapeutics，马萨诸塞州列克星敦 9:40-9:45 讨论/问答 9:45-9:55 Nimbolide 靶向 RNF114 诱导 PARP1 的捕获和 BRCA 突变癌症中的合成致死* Yonghao Yu，哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院，纽约，纽约 9:55-10:00 讨论/问答休息 上午 10:00-10:30 | Grand Salon Opera Foyer 不符合 CME 资格 全体会议 2：合成致死机制 上午 10:30-12:30 | Grand Salon Opera AB 会议主席：Zuzana Tothova，Dana-Farber 癌症研究所，马萨诸塞州波士顿 CME 合格 10:30-10:50 黏连蛋白突变型髓系恶性肿瘤的治疗脆弱性 Zuzana Tothova 10:50-11:00 讨论/问答 11:00-11:20 SWI/SNF 突变型癌症的合成致死率 Charles W.M.Roberts，圣犹大儿童研究医院，田纳西州孟菲斯 11:20-11:30 讨论/问答 11:30-11:50 RAP1GDS1 的长异构体是 RAS 驱动的肺腺癌中的合成脆弱性 E. Alejandro Sweet-Cordero，加利福尼亚大学旧金山分校，加利福尼亚州旧金山
Müllerian抑制物质/抗...
背景：Müllerian抑制物质/抗肿瘤激素（MIS/AMH）抑制体内和体外表达MIS/AMH受体表达妇科肿瘤的增殖，但尚未完全定义潜在的机制。这项研究旨在研究子宫内膜癌中MIS/AMH II型受体（MIS/AMHRII）的表达，以确定MIS/AMH治疗的子宫内膜癌细胞中生长抑制的机制，并评估MIS/AMH作为MIS/AMH的临床意义，作为MIS/AMH受体表达的有效靶向治疗。方法：我们使用了10例总子宫切除术患者的组织样品进行子宫内膜癌。为了识别涉及的信号通路，我们对细胞凋亡，细胞周期，WNT信号传导和自噬相关蛋白进行了蛋白质印迹。结果：MIS/AMHRII在子宫内膜癌组织的细胞膜和主要培养的子宫内膜癌细胞上高度表达。我们还发现，MIS/AMH治疗可降低细胞活力，诱导细胞周期停滞和凋亡增加。MIS/AMH处理诱导的β-连蛋白相互作用蛋白（ICAT）的上调以及对DVL和Axin复合物（IDAX）的抑制，但Wnt信号通路中磷酸-C-JUN的下调。结论：MIS/AMH通过调节自噬，凋亡和细胞周期途径以及WNT信号通路的抑制，抑制了MIS/AMH表达子宫内膜癌细胞的生长。这些数据表明MIS/AMH充当肿瘤抑制因子，可能是子宫内膜癌的有效治疗剂。
创伤性脑损伤小鼠模型中毛囊凸起衍生干细胞的多模态成像
摘要 创伤性脑损伤 (TBI) 是一种毁灭性的事件，目前治疗方法有限。干细胞移植可通过不同的机制恢复功能，例如通过分化进行细胞替换、刺激血管生成和支持微环境。成人毛囊凸起衍生干细胞 (HFBSC) 具有神经元分化能力，易于采集且相对免疫特权，这使它们成为自体干细胞治疗的潜在候选者。在本研究中，我们应用体内多模态、光学和磁共振成像技术来研究小鼠 TBI 模型中小鼠 HFBSC 的行为。HFBSC 表达 Luc2 和 copGFP，并在体外检查其分化能力。随后，在受伤 2 天后，将预装了 ferumoxytol 的转导 HFBSC 移植到裸鼠的 TBI 病变（皮质区域）旁边。移植后 58 天将大脑固定以进行免疫组织化学检测。表达 Luc2 和 copGFP、载有 ferumoxytol 的 HFBSC 在体外表现出足够的神经元分化潜能。受损大脑的生物发光显示 HFBSC 存活，磁共振成像确定了它们在移植区域的定位。免疫组织化学显示移植细胞染色为巢蛋白和神经丝蛋白 (NF-Pan)。细胞还表达层粘连蛋白和纤连蛋白，但未检测到细胞外基质团块。58 天后，可以在脑组织切片中的 HFBSC 中检测到 ferumoxytol。这些结果表明 HFBSC 能够在脑移植后存活，并表明细胞可能向神经元细胞谱系分化，这支持了它们在 TBI 细胞治疗中的潜在用途。
沃顿的果冻衍生的基质细胞及其在同种异体造血干细胞移植中的细胞疗法
fi g u r e 1 WJ-MSC支持造血并通过可溶性因子和细胞接触来调节免疫力。上部：WJ-MSC分泌生长因子，可能会增强造血细胞的更新或茎，它们可能会创建一个支持造血细胞稳态的纤连蛋白网络。因此，它们在HSCT后对较差的移植功能的治疗感兴趣。IL-6：介体6，SCF：干细胞因子，M-CSF：巨噬细胞刺激因子，G-CSF：粒细胞刺激因子，GM-CSF：GM-CSF：粒细胞巨噬细胞巨噬细胞菌落刺激因子，FLT3：FMS类似于类似酪氨酸的酪蛋白kinase kinase kinase 3;较低：WJ-MSC分泌细胞因子和其他分子，这些细胞因子降低活化的T细胞增殖或诱导Treg，并作用于其他免疫细胞。它们还产生了胞质IDO，这是一种将色氨酸在培养基中耗尽的酶，并将色氨酸转化为分泌的代谢产物（如kynurenine），可防止T细胞增殖。WJ-MSC还表达了几个与活化的T细胞相互作用的膜分子，以诱导疲劳或凋亡，或防止T细胞激活。可溶性和膜因子的表达根据环境中的炎症水平而变化。这些特性使WJ- MSC成为GVHD预防或治疗，用于移植排斥预防的良好候选者，以及一些不受控制的炎症（例如出血性膀胱炎）的疾病。PGE2，Prostaglandin E2; HGF，肝增长因子； il，白介素； TGFβ1，转化生长因子β1； HLA，人白细胞抗原； PDL（1/2），编程中性配体； VCAM，血管细胞粘附分子； ICAM，细胞间粘附分子
解析唐氏综合征相关白血病模型中巨核细胞生成的逐步突变损伤
突变并可以检查巨核细胞分化和其他疾病表型的渐进性扰动。在本期的 JCI 中，Arkoun 和同事使用分步技术将 GATA1 、 MPL 和 SMC3 突变体引入患有或不患有 DS 的人的诱导多能干细胞 (iPSC) 中实现了这一目标 (9)。研究人员揭示了每种变体的个体贡献以及它们如何与 T21 协同导致 DS-AMKL。作者使用 CRISPR/Cas9 技术进行分步基因编辑，生成了 20 个不同的二体和三体 iPSC 克隆，这些克隆包含 GATA1、MPL W515K 和 SMC3 杂合缺失 (SMC3 +/–) 的组合，并通过功能分析验证了这些变化。 MPL 是血小板生成素的跨膜受体，是巨核细胞成熟为血小板所必需的。胞内结构域通过与 JAK2 相互作用介导信号传导。MPL 515 位点的多个功能获得性氨基酸置换通过血小板生成素依赖性激活 JAK/STAT 通路导致骨髓增生性疾病 (10)。有趣的是，W515K/L 突变也见于 T21 患者的 AMKL 和获得额外 21 号染色体的整倍体个体 (D21) 的白血病中，这可能导致巨核细胞分化改变 (7, 11)。T21 和 Gata1 背景下的 MPL 突变足以诱发小鼠巨核细胞白血病 (12)。此外，作者假设，黏连蛋白基因 SMC3 的单倍体不足通过杂合失活会改变 GATA1 结合的染色质可及性，从而改变巨核细胞分化的转录控制。鉴于这些突变单独导致髓系谱系破坏，逐步 iPSC 模型
医疗政策 - 羊膜和羊水
描述/背景可以通过斑块，局部应用或注射来管理几种商用形式的人类羊膜（HAM）和羊水。羊膜和羊水的治疗，以治疗各种疾病，包括慢性全厚度糖尿病性炎症性溃疡，静脉溃疡，膝关节骨关节炎，足底筋膜炎和眼科状况。人类羊膜人类羊膜（HAM）由两个相连的层，羊膜和绒毛膜组成，并形成了羊膜囊的最内线。准备用作同种异体移植时，膜在出生后立即收获，清洁，灭菌并进行冷冻保存或脱水。正在研究许多使用羊膜，绒毛膜，羊水和脐带的产品，以治疗各种疾病，包括慢性全厚度糖尿病性下型溃疡，静脉溃疡，膝盖骨关节炎，植物性炎症，植物性肌炎和骨骼疾病。产品是作为斑块配制的，可以用作伤口盖，或悬浮液或颗粒物或结缔组织提取物，可以局部注射或施加。新鲜的羊膜含有胶原蛋白，纤连蛋白和透明质酸，以及生长因子，细胞因子和抗炎蛋白（如介留蛋白）（如介留蛋白）（如介留蛋白）的组合。（1）有证据表明该组织具有抗炎，抗纤维细胞和抗菌特性。HAM被认为是非免疫原性的，尚未观察到引起实质性免疫反应。（2）据信，这些特性保留在冷冻保存的火腿和脱水的HAM产品中，从而产生具有再生潜力的容易获得的组织。在支持方面，一种脱水的HAM产物已显示出在体外和体内刺激间充质干细胞的迁移，并刺激间充质干细胞的迁移。