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大脑通讯 AIN 通讯
自从研究人员将 α-突触核蛋白确定为路易体和路易神经突的主要成分以来，研究表明它在路易体痴呆和其他“突触核蛋白病”的发病机制中起着致病作用。虽然 α-突触核蛋白代谢失调可能导致与突触核蛋白病相关的神经退化，但目前很少有对患病人类脑组织中的 α-突触核蛋白进行直接生化分析。在这项研究中，我们分析了来自大量神经病理学诊断为路易体痴呆的患者和相应对照的连续蛋白质提取物，检测到细胞溶质和膜结合生理 α-突触核蛋白转变为高度聚集的形式。然后，我们使用非变性方法对大脑皮层的水提取物（细胞溶质）进行分馏，以寻找可能与毒性相关的可溶性、与疾病相关的高分子量物种。我们将这些馏分和相应的含有路易体型聚集体的不溶性馏分应用于几个报告试验，以确定它们的生物活性和细胞毒性。最终，高分子量胞浆馏分增强了磷脂膜通透性，而不溶性路易体相关馏分则诱导了人类干细胞衍生神经元神经突的形态变化。虽然与健康的年龄匹配对照组相比，路易体痴呆患者大脑中可溶性高分子量α-突触核蛋白的浓度仅略有升高，但这些观察结果表明，大脑中一小部分可溶性α-突触核蛋白聚集体可能导致早期致病作用，而路易体相关α-突触核蛋白可能导致神经毒性。
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心脑整合动力学对于内感受（即感知身体信号）至关重要。在这项前所未有的纵向研究中，我们评估了接受原位心脏移植的患者和匹配的健康对照者的内感受的神经认知标记。对患者在术前（T1）、数月后（T2）和一年后（T3）进行了纵向评估。我们评估了内感受的行为（心跳检测）和电生理（心跳诱发电位）标记。心跳检测任务显示，患者和对照组在术前（T1）的内感受相似。然而，心脏移植后（T2），患者的表现优于对照组，但在随访分析（T3）中没有观察到这种差异。从神经生理学上讲，虽然心跳诱发电位分析显示手术前（T1）各组之间没有差异，但在移植后两个阶段（T2、T3）发现患者的这种事件相关电位的幅度降低。所有这些显著的影响在与不同的心脏病学测量方法共变后仍然存在。总之，这项研究为脑心通路的适应性特性带来了新的见解。
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新兴证据表明心房颤动与认知功能障碍有关，与中风无关，但其潜在机制仍不清楚。在这项来自瑞士心房颤动研究 (NCT02105844) 的横断面分析中，我们研究了血清神经丝轻蛋白（一种神经元损伤生物标志物）与心房颤动患者的 (i) CHA 2 DS 2 -VASc 评分（充血性心力衰竭、高血压、年龄 65-74 岁或 > 75 岁、糖尿病、中风或短暂性脑缺血发作、血管疾病、性别）、临床和神经影像学参数和 (ii) 认知测量之间的关联。我们使用超灵敏单分子阵列分析技术在 1379 名心房颤动患者（平均年龄 72 岁；女性，27%）的样本中测量了血清中的神经丝轻蛋白。通过脑 MRI 评估缺血性梗塞、小血管疾病标志物和标准化脑体积。认知测试包括蒙特利尔认知评估、连线测试、语义语言流畅性和数字符号替换测试，并使用主成分分析进行总结。使用单变量和多变量线性回归分析结果。神经丝光与 CHA 2 DS 2 -VASc 评分相关，每单位 CHA 2 DS 2 -VASc 增加，神经丝光平均增加 19.2% [95% 置信区间 (17.2% , 21.3%)]。在调整年龄和 MRI 特征后，这种关联仍然存在。在多变量分析中，与神经丝光相关的临床参数包括年龄较高[每 10 年神经丝增加 32.5 % (27.2 % , 38 %)]、糖尿病、心力衰竭和外周动脉疾病[分别为 26.8 % (16.8 % , 37.6 %)、15.7 % (8.1 % , 23.9 %) 和 19.5 % (6.8 % , 33.7 %) 的神经丝较高]。平均动脉压与神经丝呈曲线关联，有证据表明存在反线性和 U 形关联。与神经丝相关的 MRI 特征是白质病变体积和大面积非皮质或皮质梗塞体积[相应病变对数体积每增加一个单位，神经丝分别增加 4.3%（1.8%，6.8%）和 5.5%（2.5%，8.7%）]，以及标准化脑体积[每 100 cm3 神经丝数量较多，脑体积较小，分别为 4.9%（1.7%，8.1%）]。单变量分析显示，神经丝光与所有认知指标呈负相关。调整临床和 MRI 变量后，效应大小减小，但与第一个主成分的关联仍然明显。我们的结果表明，在心房颤动患者中，通过血清神经丝光测量的神经元丢失与年龄、糖尿病、心力衰竭、血压和血管性脑病变有关，并与标准化脑容量和认知功能呈负相关。
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胶质母细胞瘤是一种致命的疾病，大多数靶向疗法在临床上都以失败告终。然而，肿瘤抑制因子的药理学再激活作为一种胶质母细胞瘤治疗策略尚未得到彻底研究。肿瘤抑制因子蛋白磷酸酶 2A 在胶质母细胞瘤中受到非遗传机制的抑制，因此，它有可能被用于治疗性再激活。在这里，我们证明蛋白磷酸酶 2A 的小分子激活剂 NZ-8-061 和 DBK-1154 能有效穿过体外血脑屏障模型，并在体内口服后进入小鼠脑组织。体外，蛋白磷酸酶 2A 的小分子激活剂对五种已建立的胶质母细胞瘤细胞系和九种患者来源的原发性胶质瘤细胞系表现出强大的细胞杀伤活性。总的来说，这些细胞系具有异质性遗传背景、激酶抑制剂抗性谱和干细胞特性；它们代表不同的临床胶质母细胞瘤亚型。此外，发现蛋白磷酸酶 2A 的小分子激活剂在杀死患者来源的原发性胶质瘤细胞方面优于一系列激酶抑制剂。口服任何一种蛋白磷酸酶 2A 的小分子激活剂均可显著降低浸润性颅内胶质母细胞瘤肿瘤的生长。DBK-1154 具有更高的脑/血液分布程度，并且对所有测试的胶质母细胞瘤细胞系具有更强的体外活性，还显著提高了携带原位胶质母细胞瘤异种移植物的小鼠的存活率。总之，本报告提供了针对异质分子背景的胶质母细胞瘤细胞的血脑屏障可穿透性肿瘤抑制因子再激活疗法的原理验证数据。这些结果还首次表明，蛋白磷酸酶 2A 再激活可能能够挑战胶质母细胞瘤治疗的当前模式，该模式主要侧重于使用高度特异性的抑制剂针对特定的基因改变的癌症驱动因素。基于蛋白磷酸酶 2A 抑制在胶质母细胞瘤细胞耐药性中的作用，蛋白磷酸酶 2A 的小分子激活剂可能被证明对未来的胶质母细胞瘤联合疗法有益。
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世界卫生组织将脑部疾病列为“对公共健康的最大威胁之一”（世界卫生组织，2006 年），四分之一的人在一生中的某个时刻会受到神经或精神健康问题的影响（世界卫生组织，2001 年）。然而，目前这些疾病的治疗方法很少。转化神经科学旨在通过将从基础科学中获得的知识转化为治疗人类疾病的干预措施和应用来解决这一问题。要理解过去几十年的研究为何未能成功治愈，我们必须了解转化神经科学是什么以及如何有效地实现它。传统上，转化神经科学采用“从实验室到临床”的模式，即实验室研究（“实验室”）直接为临床（“临床”）中新疗法或技术的开发提供信息。然而，这种模式过于简单，忽视了转化神经科学研究是周期性的，涉及实验室研究、研究文化、行业合作伙伴、公众和政策制定者。在本文中，我们讨论了转化神经科学的现状以及影响其在临床上成功实现新疗法的因素。
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炎症性脱髓鞘是多发性硬化症的早期阶段的特征，而进行性轴突和神经元损失则同时存在，对长期的身体和认知障碍有重大影响。目前尚未满足的需求是将多发性硬化症病理学的二元论观点（涉及炎症性脱髓鞘或神经退行性变）转变为脑重组的综合动态模型，其中，胶质细胞-神经元相互作用、突触改变和灰质病理学在整个脑水平上纵向设想。功能性和结构性 MRI 可以描绘出复发、缓解或疾病进展的网络特征，这些特征可能与炎症发作、修复和神经退行性变背后的病理生理学有关。在此，我们旨在将多发性硬化症中灰质回路动力学的最新发现统一在分子和病理生理特征与疾病相关网络重组的框架内，同时强调动物模型（体内和体外）和人类临床数据（成像和组织学）的进展。我们认为基于 MRI 的脑网络表征对于更好地描述正在进行的病理和阐述特定机制至关重要，这些机制可用于在整个疾病阶段准确建模和预测疾病过程。
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双侧基底神经节异常在 MRI 上可见于多种儿童疾病。MRI 模式识别可使研究合理化，也可补充临床和分子学发现，特别是确认基因组学发现并发现新基因。这项国际多中心队列研究对脑部 MRI 上双侧基底神经节异常的儿童进行了模式识别方法。使用标准放射学评分形式对 201 名患有 34 种不同疾病的儿童的 305 次 MRI 扫描进行了评分。此外，还对这 34 种疾病和另外 59 种报告有双侧基底神经节 MRI 异常的疾病的 MRI 模式进行了文献综述。对研究队列中的第一个 MRI 结果进行聚类分析将它们分为四个簇：簇 1 — 壳核中的 T2 加权高强度信号；簇 2 — 苍白球中 T 2 加权高信号或 MRI 敏感性增加；簇 3 — 苍白球、脑干和小脑中 T 2 加权高信号，伴有扩散受限；簇 4 — 基底神经节中 T 1 加权高信号。本研究包括的 34 个诊断类别显示上述四个簇中的一个簇占主导地位。炎症性疾病归为第 1 类。线粒体和其他神经代谢疾病分布在第 1、2 和 3 类，根据病变主要影响纹状体（第 1 类：戊二酸尿症 1 型、丙酸血症、3-甲基戊二酸尿症伴有耳聋、脑病和 Leigh 样综合征以及与 SLC19A3 相关的硫胺素反应性基底神经节疾病）、苍白球（第 2 类：甲基丙二酸血症、Kearns Sayre 综合征、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症和琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症）或苍白球、脑干和小脑（第 3 类：氨己烯酸中毒、克拉伯病）。第四类模式的典型表现是，在由 SLC39A14 和 SLC30A10 导致的遗传性高锰血症中，基底神经节和其他脑区中存在明显的 T 1 加权高信号。在这些类群中，在后天性疾病中观察到了独特的基底神经节 MRI 模式，例如足月婴儿缺氧缺血性脑病、核黄疸和氨己烯酸中毒导致的脑瘫，以及在罕见的遗传性疾病中，例如伴有耳聋、脑病和 Leigh 样综合征的 3-甲基戊二酸尿症、硫胺素反应性基底神经节疾病、泛酸激酶相关神经变性、TUBB4A 和高锰血症。综合研究队列和文献综述的结果，提出了一种诊断算法来处理 MRI 上的双侧基底神经节异常。整合临床总结和文献综述中的 MRI 结果后，我们开发了一个原型决策电子工具，以便通过进一步的队列和临床实践进行测试。
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帕金森病的早期和准确鉴别诊断仍然是临床医生面临的重大挑战。近年来，许多研究利用磁共振成像数据结合机器学习和统计分类器成功区分了不同形式的帕金森病。然而，为了尽量减少偏差和伪影驱动的分类，仍存在一些问题和方法问题。在本研究中，我们比较了不同的特征选择方法和不同的磁共振成像模式，并匹配良好的患者组，并严格控制与患者运动相关的数据质量问题。我们的样本来自 69 名健康对照者，以及特发性帕金森病 (n = 35)、进行性核上性麻痹理查森综合征 (n = 52) 和皮层基底节综合征 (n = 36) 患者。参与者接受了标准化 T1 加权和弥散加权磁共振成像。严格的数据质量控制和组匹配将对照组和患者组的数量分别减少到43、32、33 和 26。我们比较了两种不同的特征选择和降维方法：全脑主成分分析和基于解剖感兴趣区域的方法。在这两种情况下，支持向量机都用于构建健康对照组和患者的成对分类的统计模型。使用留二交叉验证方法以及使用不同受试者集的独立验证来估计每个模型的准确度。我们的交叉验证结果表明，与基于感兴趣区域的方法相比，使用主成分分析进行特征提取可提供更高的分类准确度。然而，当使用独立样本进行验证时，两种特征提取方法之间的差异显著缩小，这表明主成分分析方法可能更容易受到交叉验证过度拟合的影响。 T1 加权和扩散磁共振成像数据均可用于成功区分受试者组，在交叉验证分析的所有成对比较中，两种方式均不优于另一种方式。但是，当使用独立验证队列时，从扩散磁共振成像数据获得的特征可显著提高分类准确率。总体而言，我们的结果支持使用统计分类方法对帕金森病进行鉴别诊断。但是，分类准确率可能会受到组大小、年龄、性别和运动伪影的影响。通过适当的控制和样本外交叉验证，包括基于磁共振成像的分类器在内的诊断生物标志物评估可能是临床评估的重要辅助手段。
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现在将癫痫概念化为网络中断：局灶性癫痫被认为在发作的半球有网络改变，而全身性癫痫被认为有双半球网络变化。越来越多的人将许多癫痫也视为神经发育障碍，大脑早期变化是癫痫生物学的基础。面部结构的发育受到表面外胚层与底层发育中的前脑和神经嵴细胞之间复杂分子相互作用的影响。鉴于人类面部生长会随时间发生变化的证据，这种影响可能会持续到出生后，直到至少 18 岁。在这项病例对照研究中，我们假设与全身性癫痫患者或无癫痫的对照组相比，侧向局灶性癫痫（即单侧网络变化）患者的面部不对称程度更高。我们应用三维立体摄影测量法和密集表面模型来评估癫痫患者的面部不对称，旨在生成探索癫痫病理生理机制的新工具。我们分析了神经影像数据来探索面部不对称和大脑不对称之间的相关性。我们连续招募了 859 名在三级转诊中心的癫痫诊所就诊的癫痫患者。我们使用全脸密集表面建模和三维面部照片的特征分析来分析 378 例病例和 205 例健康对照者之间的面部差异。234 例病例在拍摄面部照片时可以获得神经影像。我们计算了对侧区域之间的大脑不对称指数。与对照组相比，患有单侧病变的局灶性症状性癫痫的病例表现出更严重的面部不对称（P = 0.0001，双样本 t 检验）。在控制年龄和性别后，线性回归分析证实了这一结果。我们还发现病程与大脑总平均皮质厚度不对称指数有显著相关性（r=0.19，P=0.0075），但与总平均表面积无显著相关性（r=0.06，P=0.3968）。面部不对称与区域皮质厚度或表面积不对称之间没有显著相关性。我们认为，单侧异常引起的局灶性癫痫病例面部不对称程度较大可能是用早期单侧网络中断来解释的，而这与潜在的大脑不对称无关。三维立体摄影测量和密集表面建模是癫痫的一种新型、强大的表型分析工具，可以更好地了解癫痫的病理生理学，并进一步深入了解癫痫背后的大脑网络的发展以及面部和神经发育的遗传学。
