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自从研究人员将 α-突触核蛋白确定为路易体和路易神经突的主要成分以来，研究表明它在路易体痴呆和其他“突触核蛋白病”的发病机制中起着致病作用。虽然 α-突触核蛋白代谢失调可能导致与突触核蛋白病相关的神经退化，但目前很少有对患病人类脑组织中的 α-突触核蛋白进行直接生化分析。在这项研究中，我们分析了来自大量神经病理学诊断为路易体痴呆的患者和相应对照的连续蛋白质提取物，检测到细胞溶质和膜结合生理 α-突触核蛋白转变为高度聚集的形式。然后，我们使用非变性方法对大脑皮层的水提取物（细胞溶质）进行分馏，以寻找可能与毒性相关的可溶性、与疾病相关的高分子量物种。我们将这些馏分和相应的含有路易体型聚集体的不溶性馏分应用于几个报告试验，以确定它们的生物活性和细胞毒性。最终，高分子量胞浆馏分增强了磷脂膜通透性，而不溶性路易体相关馏分则诱导了人类干细胞衍生神经元神经突的形态变化。虽然与健康的年龄匹配对照组相比，路易体痴呆患者大脑中可溶性高分子量α-突触核蛋白的浓度仅略有升高，但这些观察结果表明，大脑中一小部分可溶性α-突触核蛋白聚集体可能导致早期致病作用，而路易体相关α-突触核蛋白可能导致神经毒性。
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