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World File Search System阳性细胞
以自噬为靶点，联合使用氯喹和雷帕霉素，是治疗高分化脂肪肉瘤的新型有效方法
摘要。背景/目的：脂肪肉瘤是一种源自脂肪组织的软组织肉瘤。它在软组织肉瘤中比较常见。抗疟药氯喹 (CQ) 可抑制自噬并诱导癌细胞凋亡。雷帕霉素 (RAPA) 是 mTOR 的抑制剂。RAPA 和 CQ 的组合是自噬的强效抑制剂。之前，我们表明 RAPA 和 CQ 的组合对去分化脂肪肉瘤患者来源的原位异种移植 (PDOX) 小鼠模型有效。在本研究中，我们研究了 RAPA 和 CQ 的组合在体外靶向高分化脂肪肉瘤 (WDLS) 细胞系中的自噬的功效机制。材料和方法：使用人类 WDLS 细胞系 93T449。使用 WST-8 试验检测 RAPA 和 CQ 的细胞毒性。使用蛋白质印迹法检测自噬体组成部分微管相关蛋白轻链 3-II (LC3-II)。还对 LC3-II 进行了免疫染色以进行自噬体分析。使用 TUNEL 试验检测凋亡细胞，并在三个随机选择的显微镜视野中计数凋亡阳性细胞以进行统计验证。结果：RAPA 单独和 CQ 单独抑制细胞活力
具有靶向抗体的功能化纳米粒子可增强乳腺癌体内成像
摘要背景：用于乳腺肿瘤成像的靶向造影纳米粒子有助于早期发现乳腺癌并提高乳腺癌的治疗效果。本文报道了一种表皮生长因子受体 2 (HER-2) 特异性、双峰、树枝状聚合物复合物的开发，用于增强 HER-2 阳性乳腺癌的计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI)。该材料采用第五代聚（酰胺胺）树枝状聚合物、封装的金纳米粒子、螯合钆和抗人 HER-2 抗体来生产纳米粒子造影剂。结果：在两种小鼠肿瘤模型中的测试证实了这种造影剂对 HER-2 阳性肿瘤进行成像的能力。在患有 HER-2 阳性乳腺肿瘤的小鼠体内静脉注射这种纳米粒子可显著增强 MRI 信号强度约 20%，并将 CT 分辨率和对比度提高两倍。流式细胞术和共聚焦显微镜的结果证实了该复合物的特异性靶向性及其在人类 HER-2 阳性细胞中的内化作用。结论：这些结果表明，这种纳米颗粒复合物可以有效靶向和成像体内 HER-2 阳性肿瘤，并为开发这种用于 HER-2 阳性癌症的早期检测、转移评估和治疗监测的诊断工具奠定了基础。关键词：靶向、纳米颗粒、双模成像、计算机断层扫描、磁共振成像、HER-2
一名49岁的妇女（患者1）被诊断为
49岁的妇女（患者1）被诊断出患有腮腺癌和一名36岁男性（患者2）被诊断出患有舌癌的患者接受pembrolizumab，这是一种免疫检查点抑制剂（ICI），每3周一次。在治疗期间记录的心电图和超声心电图显示没有异常。pembrolizumab在299和105天后因疗效不良而停产，而pectecon虫和西妥昔单抗和紫杉醇相反。两名患者在pembrolizumab的最后剂量后，在第44天和第48天均患有呼吸困难。超声心动图显示，左心室壁增厚标有明显的左心室壁增厚（患者1：13 mm，图A；患者2：14 mm，图E；补充电影）与心包积液和保留的左心室收缩功能相关。心电图显示患者1的肢体导线低电压，患者2中的V 1-3的ST高度。排除了最近的病毒感染；对右心室标本的组织病理学检查显示，与CD3阳性细胞浸润有关的轻度间质水肿（患者1：图C，D；患者2：图G，H）。因此，两名患者因心肌炎而患有急性心力衰竭。它们被静脉注射1,000 mg/day甲基培养基 - 尼索酮3天。大约10天后，左心室壁增厚明显改善（患者1：8毫米，
cat胎盘中的胰岛素样生长因子 - amelica
摘要：胎盘发育涉及孕产妇信号事件，这是猫科生殖的一个不足研究的主题。很少有内皮chiorchoriochorial胎盘的研究处理类似胰岛素样生长因子（IGF），这是主要的发育调节剂之一。虽然已经报道了IGF和1型IGF受体（IGF1R）的胎盘表达在母狗中，但有关皇后区IGF系统的数据仅限于子宫组织。这项研究旨在检测胎儿和母体胎盘结构中的IGF1，IGF2和IGF1R。根据胎龄（g1：≤43d.p.c; g2：≥44d.p.c）将23个胎盘的样品分为两组之一，并通过间接免疫组织化处理。用所有抗体的标记在早期胎盘的子宫内膜腺比晚期的腺更强。母体内皮中等到强烈的标记，子宫内膜的强度降低，而相反的情况发生在迷宫中。细胞增生细胞比合胞蛋白细胞细胞更强烈地标记。IGF1和IGF1R阳性细胞在后来的胎盘的决结中更丰富。这些结果支持IGF系统在猫的妊娠和发育过程中起着核心作用。据我们所知，这是第一份记录猫胎胎胎儿区域中免疫组织化学IGFS/IGF1R检测的报告。
抗体-PROTAC 结合物可实现 HER2 依赖性靶蛋白 BRD4 降解
摘要：利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 来靶向蛋白质降解是当前药物发现领域中备受关注的一个领域。尽管已经证实 PROTAC 针对多种靶标具有高效性，但是迄今为止报道的大多数降解剂都表现出有限的内在组织选择性，并且不能区分不同类型的细胞。在这里，我们描述了一种在特定细胞类型中选择性降解蛋白质的策略。我们报告了一种曲妥珠单抗-PROTAC 偶联物 (Ab-PROTAC 3) 的设计和合成，其中 E3 连接酶指导的降解剂活性被抗体接头所包围，该接头可以在抗体-PROTAC 内化后水解，释放活性 PROTAC 并诱导催化蛋白质降解。我们表明，3 仅在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中选择性靶向降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4)，同时保留 HER2 阴性细胞。使用活细胞共聚焦显微镜，我们展示了偶联物在 HER2 阳性细胞中的内化和溶酶体运输，导致活性 PROTAC 释放，其数量足以诱导强效 BRD4 降解。这些研究证明了组织特异性 BRD4 降解的概念验证，克服了 PROTAC 选择性的局限性，具有应用于新靶点的巨大潜力。
文章的一种自然饮食补充剂与营养的组合可以防止小鼠高脂饮食引起的神经退行性
摘要：肥胖和代谢疾病可能是神经退行性疾病发作和发展的危险因素。本研究的目的是研究自然饮食补充剂（NDS）的保护作用，其中含有姜黄，水莲蛋白，guggul，guggul，氯酸和依硫蛋白，对高脂肪饮食（HFD）喂养小鼠的大脑中的差异代谢和神经变化蛋白。在NDS处理的HFD大脑的大脑中发现了FACL-4，CERS-1，CERS-4，CERS-4，CERS-4，胆固醇浓度和胰岛素受体表达和胰岛素信号激活的增加的降低，与HFD未经处理的小鼠相比，NDS处理的HFD大脑的大脑中发现了NDS，这表明NDS能够防止脑部lipid lipid的胰岛素含量和中心胰岛素抑制。在NDS处理的HFD小鼠的大脑中，RN，ROS和脂质过氧化的水平，P-ERK，H-OXY，I-NOS，HSP60，NF-KB，GFAP，GFAP，IL-1β，IL-6，IL-6和CD4阳性细胞渗透率均低于HFD的HFD MICES的效果， NDS。通过免疫荧光证实了NDS处理的HFD小鼠中P-ERK和GFAP的表达降低。最后，在NDS处理的HFD小鼠的皮质切片中发现了较低数量的凋亡核。目前的数据表明，NDS通过减少脑脂肪的积累，氧化应激和炎症以及改善脑胰岛素抵抗来发挥HFD小鼠的神经保护作用。
增加的基线RASGRP1信号增强了天然造血期间的干细胞适应性
RAS基因中的致癌突变，例如KRAS G12D或NRAS G12D，在活性状态下捕获RAS，并通过MX1CRE在骨髓中诱导时引起骨髓增生性疾病和T细胞白血病（T-ALL）。RAS交换因子RASGRP1在T-ALL患者中经常过表达。在T-ALL细胞系中，RASGRP1的过表达增加了通过RASGTP/ RASGDP循环的磁通量。在这里，我们在小儿T-ALL中扩展了RASGRP1的表达调查，并生成了跨到MX1CRE的Rolorig小鼠模型，以确定原代造血细胞中诱导的RASGRP1过表达的后果。rasGRP1过表达的GFP阳性细胞胜过野生型细胞，并随着时间的流逝而主导了外周血室。RASGRP1的过表达赋予功能收益的菌落形成特性，属于含有有限生长因子的培养基中的骨髓祖细胞。RASGRP1的过表达增强了骨髓中的基线MTOR-S6信号传导，但不能增强体外细胞因子诱导的信号。与这些机械性发现一致，HRASGRP1-IRES-EGFP增强了茎和祖细胞的适应性，但仅在天然造血的背景下。RASGRP1的过表达与KRAS G12D或NRAS G12D不同，并不会自行引起急性白血病，而白血病病毒插入频率预测RASGRP1过表达可以有效地与许多其他基因的病变一起引起急性T细胞白血病。
使用 AAV 介导的原位基因标记可视化哺乳动物大脑中的 Arc 蛋白动力学和定位
活性调节的细胞骨架相关 (Arc) 蛋白对于突触可塑性和记忆形成至关重要。Arc 基因含有结构 GAG 逆转录转座子序列的残余，它产生的蛋白质可自组装成含有 Arc mRNA 的衣壳状结构。从神经元释放的 Arc 衣壳已被提议作为一种新的 mRNA 传递细胞间机制。尽管如此，仍然缺乏 Arc 在哺乳动物大脑中细胞间运输的证据。为了能够在体内追踪来自单个神经元的 Arc 分子，我们设计了一种腺相关病毒 (AAV) 介导的方法，使用 CRISPR/Cas9 同源独立靶向整合 (HITI) 将荧光报告基因标记到小鼠 Arc 蛋白的 N 端。我们表明，编码 mCherry 的序列可以成功敲入 Arc 开放阅读框的 5′ 端。虽然 Arc 起始密码子周围有 9 个 spCas9 基因编辑位点，但编辑的准确性高度依赖于序列，只有一个靶标导致框内报告基因整合。在海马中诱导长期增强 (LTP) 时，我们观察到 Arc 蛋白的增加与荧光强度和 mCherry 阳性细胞数量的增加高度相关。通过邻近连接分析 (PLA)，我们证明 mCherry-Arc 融合蛋白通过与突触后棘中的跨膜蛋白 stargazin 相互作用而保留了 Arc 功能。最后，我们在靠近编辑神经元的 mCherry 阳性棘的 mCherry 阴性周围神经元中记录了 mCherry-Arc 与突触前蛋白 Bassoon 的相互作用。这是第一项为哺乳动物大脑中 Arc 的神经元间体内转移提供支持的研究。
vemurafenib激活Sonic刺猬途径并促进甲状腺癌干细胞自我更新
B-RAF激酶抑制剂，例如vemurafenib（PLX4032）和dabrafenib对BRAF氧化甲状腺癌的治疗功效有限。癌症干细胞（CSC）在肿瘤复发，耐药性和转移中起重要作用。CSC是否在抑制B-RAF激酶抑制剂的抗肿瘤活性中发挥作用仍然未知。在这里，我们报告说，vemurafenib（PLX4032）在两种间隙性甲状腺癌细胞系中引起了几种相关基因的表达，包括Gli1，Snail，BMI1和Sox2，SW1736和8505C，但在A375细胞中降低了A375细胞的表达，A375细胞的表达，A375细胞中，A375细胞的表达。PLX4032促进了甲状腺癌干细胞自我更新，这是醛醛脱氢酶阳性细胞和甲状腺酸盐数量增加所证明的。从机械上讲，PLX4032激活了通过HER3激活PI-3和有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，以交叉激活Gli1（Sonic Hedgehog（SHH）途径的转录因子）。gant61是一种特异性GLI1的抑制剂，阻止了在PLX4032处理的甲状腺癌细胞的体外和体内在两种甲状腺癌异种移植模型中的表达。gant61仅处理弱抑制了SW1736肿瘤的生长，但在组合使用时会增强PLX4032的抗肿瘤活性。我们的研究提供了有关甲状腺癌如何对B-RAF激酶抑制剂反应较差的机械见解，并表明将B-RAF和SHH途径组合起来可能会克服甲状腺癌耐药性。
FLT3特异性抗体-药物偶联物用于治疗急性髓系白血病
3.1.3 抗 FLT3 抗体的结合和内化效率 53 3.1.4 抗 FLT3 抗体的表位定位 55 3.1.5 抗 FLT3 抗体 20D9 的结合分析 56 3.1.6 选择主要候选药物 58 3.2 20D9 抗体-药物-偶联物的生成和表征 59 3.2.1 P5 偶联 59 3.2.2 20D9-ADC 的储存和热稳定性 60 3.2.3 20D9-ADC 在 Ba/F3 细胞模型中对 FLT3 的细胞毒性 60 3.2.4 20D9-ADC 的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 62 3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的体外细胞毒活性 64 3.3.1 白血病和淋巴瘤细胞中的靶受体表达系 64 3.3.2 20D9-ADC 在白血病和淋巴瘤细胞系中的细胞毒性 65 3.3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 68 3.4 20D9-ADC 在 AML 小鼠模型中的体内抗白血病活性 70 3.4.1 20D9-ADC 在 MOLM-13 小鼠模型中的体内活性评估 70 3.4.2 20D9-ADC 在患者来源的异种移植小鼠模型中的体内活性评估 72 3.5 20D9-ADC 在人类 CD34 阳性细胞中的血液毒性 75 3.6 20D9-ADC 和 TKI 的治疗组合 77 3.6.1 TKI 治疗后 FLT3 的上调 77 3.6.2 细胞系与 FLT3 的体外联合治疗ADC 和 TKI 78 3.6.3 用 FLT3 ADC 和 TKI 体内联合治疗细胞系 79