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World File Search System阳性细胞
比较运动和二甲双胍对3型糖尿病大鼠认知脑功能的预防作用
简介：2型糖尿病（DM）和阿尔茨海默氏病（AD）是两种主要的医疗状况，构成了大多数医疗保健系统的重要金融措施。由于广告与DM共享“胰岛素抵抗”的机械特征，一些科学家提出了“ 3型DM”术语。本研究旨在比较运动和二甲双胍对3型DM大鼠认知脑功能的预防作用。材料和方法：研究中包括两组大鼠：对照组（n = 15）和链霉菌素诱导的2型糖尿病组（n = 45）。将糖尿病组细分为三个相等的亚组：久坐的未处理糖尿病基团，一个运动组和一个经过征服的组。We estimated step-down avoidance task latency, se- rum glucose, insulin, free fatty acids (FFA), cholesterol, high-density lipopro- tein (HDL), low-density lipoprotein (LDL) and triglycerides (TG), brain A β -42 and glucose, histological changes by toluidine blue, and immunohistochem- istry for brain A β-42和tau阳性细胞。结果：血清葡萄糖，FFA，TG，胆固醇，LDL，脑Aβ-42，脑粘液，海马深色和退化细胞的数量以及脑Aβ -42和tau阳性细胞的大脑都显着降低。相比之下，与糖尿病组相比，在运动和二甲双胍治疗的组中，在运动和二甲双胍治疗的组中，海马颗粒细胞的数量，海马颗粒细胞的数量以及升压避免任务的潜伏期明显更高。与运动组相比，在二甲双胍处理的组中，血清胰岛素和脑/血浆葡萄糖比的值明显更高。结论：我们可以得出结论，关于预防对3型DM对认知脑功能的有害影响的预防作用的锻炼可以像预防性一样有效。
TfR1与H-铁蛋白纳米载体结合实现预后诊断并增强临床胃癌的治疗效果
摘要 H-铁蛋白 (HFn) 纳米载体正成为一种有前途的肿瘤诊断和治疗平台，它可以通过结合转铁蛋白受体 1 (TfR1) 特异性靶向肿瘤细胞。这促使我们研究 TfR1 在 GC 中的治疗功能。采用基于磁-HFn 纳米粒子的免疫组织化学方法评估了 178 个 GC 组织中 TfR1 的临床意义。在 TfR1 阳性 GC 患者来源的异种移植 (GC-PDX) 模型上评估了载阿霉素的 HFn 纳米载体 (HFn-Dox) 的治疗效果。通过体外和体内试验研究了 TfR1 的生物学功能。TfR1 在 GC 组织中上调 (73.03%)，并与患者结果呈负相关。 TfR1 阴性分选细胞表现出肿瘤起始特征，这增强了肿瘤形成和迁移/侵袭，而 TfR1 阳性分选细胞表现出显著的增殖能力。GC 细胞中 TfR1 的敲除也增强了细胞侵袭。当受到 IFN-γ 处理时，TfR1 缺陷细胞通过上调 PD-L1 、 CXCL9 和 CXCL10 表现出免疫逃逸。Western blot 结果表明，TfR1 敲除 GC 细胞上调了 Akt 和 STAT3 信号传导。此外，在 TfR1 阳性 GC-PDX 模型中，与游离 Dox 组相比，HFn-Dox 组显著抑制了肿瘤生长，并提高了小鼠的存活率。 TfR1 可能是 GC 的潜在预后和治疗生物标志物：(i) TfR1 与患者结果呈负相关，其阴性细胞具有肿瘤侵袭性特征；(ii) TfR1 阳性细胞可被 HFn 药物纳米载体杀死。鉴于 GC 的异质性，HFn 药物纳米载体与其他针对 TfR1 阴性细胞的疗法（如小分子或免疫疗法）相结合将成为 GC 治疗的新选择。
TfR1与H-铁蛋白纳米载体结合实现预后诊断并增强临床胃癌的治疗效果
摘要 H-铁蛋白 (HFn) 纳米载体正成为一种有前途的肿瘤诊断和治疗平台，它可以通过结合转铁蛋白受体 1 (TfR1) 特异性靶向肿瘤细胞。这促使我们研究 TfR1 在 GC 中的治疗功能。采用基于磁-HFn 纳米粒子的免疫组织化学方法评估了 178 个 GC 组织中 TfR1 的临床意义。在 TfR1 阳性 GC 患者来源的异种移植 (GC-PDX) 模型上评估了载阿霉素的 HFn 纳米载体 (HFn-Dox) 的治疗效果。通过体外和体内试验研究了 TfR1 的生物学功能。TfR1 在 GC 组织中上调 (73.03%)，并与患者结果呈负相关。 TfR1 阴性分选细胞表现出肿瘤起始特征，这增强了肿瘤形成和迁移/侵袭，而 TfR1 阳性分选细胞表现出显著的增殖能力。GC 细胞中 TfR1 的敲除也增强了细胞侵袭。当受到 IFN-γ 处理时，TfR1 缺陷细胞通过上调 PD-L1 、 CXCL9 和 CXCL10 表现出免疫逃逸。Western blot 结果表明，TfR1 敲除 GC 细胞上调了 Akt 和 STAT3 信号传导。此外，在 TfR1 阳性 GC-PDX 模型中，与游离 Dox 组相比，HFn-Dox 组显著抑制了肿瘤生长，并提高了小鼠的存活率。 TfR1 可能是 GC 的潜在预后和治疗生物标志物：(i) TfR1 与患者结果呈负相关，其阴性细胞具有肿瘤侵袭性特征；(ii) TfR1 阳性细胞可被 HFn 药物纳米载体杀死。鉴于 GC 的异质性，HFn 药物纳米载体与其他针对 TfR1 阴性细胞的疗法（如小分子或免疫疗法）相结合将成为 GC 治疗的新选择。
IFN-α，IL-12和BAFF的差异表达在肾脏上...
抽象目的由于分子靶向疗法正在出现用于治疗狼疮肾炎（LN），因此本研究旨在评估肾脏组织中细胞因子的免疫组织化学发现及其在LN中的病理和临床相关性。方法五十名患有LN的患者形成了病例组； 5与LN II类，IgA肾病和10例具有特发性血尿的10级招募为对照。对CD3，CD20，干扰素（IFN） - α，白介素（IL）-12/p40和B细胞激活因子（BAFF）的免疫组织化学分析（BAFF）是通过评分皮质的阳性细胞/面积的数量来进行的。所有免疫组织化学研究均在福尔马林固定的石蜡嵌入肾组织上进行。增生性LN病例进行了分组，然后比较了临床病理学特征。结果的增殖LN患者的临床数据包括2.2 g/gcre的尿蛋白肌酐比率；抗双链DNA抗体，200.9 IU/mL；总补体活动（CH50），21.9 U/mL和SLE病活动指数，19.8分。增生性LN病例（包括III（n = 18）和IV（n = 32））分为三个亚组。低补充血症和肾小球内部毛细血管超细胞性显着增加，而IL-12组的慢性病变明显更高（p <0.05）。52周后，IFN-α组在治疗反应中的肾脏预后较差。结论IFN-α，IL-12和BAFF的免疫组织化学（IHC）启用了LN的分组。尤其是IFN-α和IL-12组显示出不同的临床病理特征和肾脏预后。结果表明可能会根据目标分子的IHC对病例进行分层的可能性，这可能会导致精确医学。
Ebvallo，INN - Tabelecleucel
该药品需要接受额外监测。这将可以快速识别新的安全信息。请医疗保健专业人员报告任何疑似不良反应。有关如何报告不良反应，请参见 4.8 节。 1. 药品名称 Ebvallo 2.8 × 10 7 – 7.3 × 10 7 细胞/mL 注射用分散液 2. 定性和定量组成 2.1 一般描述 Ebvallo (tabelecleucel) 是一种同种异体 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 特异性 T 细胞免疫疗法，以人类白细胞抗原 (HLA) 限制的方式靶向和消除 EBV 阳性细胞。Tabelecleucel 由从人类供体采集的 T 细胞制成。每批 Ebvallo 都经过 EBV + 靶标裂解特异性、T 细胞 HLA 限制特异性裂解和低同种异体反应性的验证测试。根据适当的 HLA 限制，从现有产品库存中为每位患者选择一个 Ebvallo 批次。 2.2 定性和定量组成 每瓶含 1 mL 可交付体积的 Ebvallo，注射用浓度为 2.8 × 10 7 – 7.3 × 10 7 个活 T 细胞/mL 分散体。有关实际浓度、HLA 概况和患者剂量计算的定量信息在用于运输药品的托运人随附的批次信息表 (LIS) 中提供。每个纸箱中的瓶总数（1 瓶至 6 瓶之间）与每位患者的剂量要求相对应，具体取决于患者的体重（见第 4.2 和 6.5 节）。 具有已知作用的辅料 这种药品每毫升含有 100 mg 二甲基亚砜 (DMSO)。有关辅料的完整列表，见第 6.1 节。 3. 剂型 注射用分散液 半透明、无色至微黄色细胞分散液。 4. 临床特点 4.1 治疗适应症 Ebvallo 适用于治疗复发或难治性 Epstein-Barr 病毒阳性移植后淋巴增生性疾病 (EBV + PTLD) 的成人和 2 岁及以上儿童患者，且患者至少接受过一次先前治疗。对于实体器官移植患者，先前治疗包括化疗，除非化疗不合适。
原创研究胰岛素降低维莫非尼和曲美替尼对黑色素瘤细胞的疗效
背景：尽管转移性黑色素瘤的临床治疗取得了进展，但患者对治疗的反应仍无法完全预测，大多数黑色素瘤患者产生的内在或获得性耐药性值得进一步研究。除了遗传因素外，还应考虑微环境因素来解释黑色素瘤患者对治疗反应的多样性。在本研究中，我们评估了胰岛素对患者来源的 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的影响，这些细胞未经治疗或用维莫非尼或曲美替尼（BRAF V600 和 MEK1/2 的抑制剂）治疗。方法：在无血清条件下培养细胞，有或没有胰岛素。通过蛋白质印迹法评估 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的活性，通过流式细胞术评估细胞活力和 Ki-67 和 NGFR 阳性细胞的百分比。使用 qRT-PCR 分析转录水平，通过免疫印迹和共聚焦显微镜分析 γ-H2AX 水平。使用基于发光的测定法测量谷胱甘肽含量。结果：虽然胰岛素不影响 MAPK/ERK 通路活性，但它对黑色素瘤细胞有很大影响，其中该通路被维莫非尼或曲美替尼抑制。在胰岛素存在的情况下，这两种药物在 1) 抑制增殖和降低 Ki-67 阳性细胞百分比，以及 2) 诱导黑色素瘤细胞凋亡和组蛋白 H2AX 磷酸化方面的效率要低得多。胰岛素也减弱了维莫非尼和曲美替尼引起的谷胱甘肽稳态和 DNA 修复基因表达的变化。此外，胰岛素削弱了靶向药物和阿霉素在黑色素瘤细胞中的联合作用。除了胰岛素诱导的 PI3K/AKT 活性（根据细胞系的不同，这种活性可能是短暂的，也可能是可持续的）之外，胰岛素引发的 NGFR（神经嵴干细胞样细胞的标志）表达细胞百分比增加也可能导致药物疗效降低。结论：我们的研究结果表明，胰岛素在降低维莫阿非尼和曲美替尼疗效方面发挥了作用。这需要临床评估。关键词：BRAF V600、NGFR、靶向治疗
治疗诊断学发现一种新型 NAMPT 抑制剂......
背景：利用蛋白质对之间的合成致死 (SL) 关系已成为开发抗癌药物的重要途径。烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 是 NAD+ 挽救途径的限速酶，与 NAD+ Preiss-Handler 途径中的关键酶烟酸磷酸核糖基转移酶 (NAPRT) 具有 SL 关系。NAMPT 抑制剂不仅具有临床潜力，可作为一种有前途的癌症治疗方法，而且可作为预防化疗引起的周围神经病变 (CIPN) 的手段。然而，由于 NAD+ 对正常细胞至关重要，因此 NAMPT 抑制剂的临床使用具有挑战性。本研究旨在确定一种新型 NAMPT 抑制剂，该抑制剂对 NAPRT 缺陷型癌细胞具有增强的选择性细胞毒性，并且在缓解 CIPN 方面具有显著的功效。方法：我们首先在一组肺癌细胞系中进行药物衍生物筛选，以选择一种在 NAPRT 阴性和阳性癌细胞系之间治疗窗口最广的药物。在体外和体内对 A4276 和其他 NAMPT 抑制剂进行了比较分析，以评估 A4276 对 NAPRT 阴性癌细胞的选择性及其潜在的不同 NAMPT 抑制机制。分析了患者来源的肿瘤转录组数据和各种癌细胞系中的蛋白质水平，以确认 NAPRT 耗竭与各种癌症类型中上皮-间质转化 (EMT) 样特征之间的相关性。最后，在体外和体内检查了 A4276 对轴突保护和 CIPN 治疗的功效。结果：生物标志物驱动的表型筛选发现 A4276 对 NAPRT 阴性癌细胞具有显著的选择性，而对 NAPRT 阳性癌细胞和正常细胞则没有。 A4276 对 NAPRT 阴性细胞的细胞毒性作用是通过其与 NAMPT 的直接结合实现的，抑制其酶功能达到最佳平衡水平，使 NAPRT 阳性细胞通过 NAPRT 依赖的 NAD+ 合成存活。NAPRT 缺陷可作为对 A4276 反应的生物标志物，以及各种肿瘤类型中 EMT 亚型癌症的指标。值得注意的是，A4276 通过降低 NMN 与 NAD+ 的比率比其他 NAMPT 抑制剂更有效地保护轴突免受沃勒变性。结论：本研究表明 A4276 选择性靶向 NAPRT 缺陷的 EMT 亚型癌细胞并预防化疗引起的周围神经病变，突出了其作为治疗药物的潜力
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剑桥，马萨诸塞州 - 2024年11月7日 - 临床阶段的生物技术公司Nextpoint Therapeutics，开发了针对新的精确免疫肿瘤学和针对肿瘤指导的新型B7-H7 Axis的治疗学，今天在癌症中宣布了3年度的3年度招待会（39年度），在39年度举行3年度的年度招待会上，这是39年的年度介绍，德克萨斯州。基于对B7-H7轴的深刻生物学理解，NextPoint开发了一系列B7-H7靶向双特异性CD3参与抗体（BSABS）。这些BSAB被设计为结合在肿瘤细胞表面和T细胞表面表达的B7-H7，以诱导有效的T细胞介导的细胞毒性对B7-H7+肿瘤，而与现有的ADC/IO方法无关。NextPoint的B7-H7XCD3 BSAB 2：1双特异性抗体设计提供了优化的目标：CD3亲和力比，灭活FC效应器函数以及完全评估安全性的能力。由于正常组织表达非常有限，B7-H7XCD3可以安全地施用。在SITC中提供的功效数据表明，除了在大多数B7-H7+肿瘤轴承小鼠中诱导了完全回归外，还针对多个B7-H7+肿瘤细胞系具有有效的T细胞介导的细胞毒性。“靶向B7-H7是一种在正常组织表达受限的癌细胞中高度上调的新型肿瘤抗原，是治疗实体瘤的新领域。B7-H7指示T细胞参与者有可能克服复杂的肿瘤微环境并驱动耐用的抗肿瘤反应。“ Nextpoint的T细胞Endagers在B7-H7阳性细胞接近T细胞的精确激活，并在体外和体内研究中结合其有效的抗肿瘤活性，支持我们发展有效和有针对性的B7-H7免疫治疗的愿景。在多个动物模型中的体内完全回归是有效性的令人印象深刻的迹象，表明B7-H7靶向BSAB将推动癌症治疗的界限，并成为我们阿森纳的强大工具，以针对一组新的B7-H7生物标志物，确定了固体恶性肿瘤的患者。武装着耐受性数据，NextPoint正在迅速推进我们的T细胞参与者NPX372的研究新药（IND）申请。我们期待将这种创新的方法推向B7-H7生物标志物分析支持的临床开发，以丰富响应者。”演示详细信息：标题：B7-H7-CD3双特异性T细胞参与抗体在B7-H7+临床前肿瘤模型中表现出有效的抗肿瘤活性摘要：1318日期和时间：2024年11月9日，星期六，上午9:00，上午7:00
2024 年 11 月 7 日 监管行动依据摘要
与其他目前批准的 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法相比，其结合动力学不同。AUCATZYL 以三种不同的袋子配置冷冻供应。每种袋子配置包含不同体积的相同药物产品 (DP)，其由具有确定密度（每毫升 10 ͯ 10 6 个细胞）的细胞悬浮液组成。AUCATZYL 的推荐剂量是分剂量输注，在第 1 天和第 10 天（± 2 天）给药，总剂量为 410 ͯ 10 6 个 CAR+ 活 T 细胞。AUCATZYL 是由位于英国斯蒂夫尼奇的 Autolus 旗下制造工厂 Nucleus 的自体血液分离材料生成的。AUCATZYL 是通过分离和用 LVV 转导 T 细胞制造的。淋巴细胞清除化疗和 AUCATZYL 输注后，转导的 T 细胞有助于重建患者的 T 细胞库，T 细胞对 CD19 阳性细胞表现出细胞溶解活性。本文件总结了 AUCATZYL 获批的基础。一项单组、开放标签、多中心研究 (FELIX，队列 A) 为治疗 r/r B ALL 成人患者的安全性和有效性提供了主要证据。批准建议基于 AUCATZYL 输注后 3 个月内完全缓解的速度和持续时间。AUCATZYL 的主要风险包括细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、长期血细胞减少、感染、低丙种球蛋白血症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征 (HLH/MAS)、超敏反应和继发性恶性肿瘤。 Autolus Inc. 基于一项充分且控制良好的临床试验提供了大量的有效性证据，该试验由 FELIX 研究中其他队列的临床数据、非临床研究和药代动力学 (PK) 研究中的支持。审查小组建议批准此 BLA，其中包含与产品质量相关的九项上市后承诺 (PMC) 和两项上市后要求 (PMR)（一项与儿科研究要求相关，一项与安全性相关）。2. 背景 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B ALL) 是一种严重且危及生命的恶性疾病。其特征是骨髓 (BM) 中的恶性转化和克隆性 B 前体细胞、全血细胞减少以及由此产生的临床并发症，包括感染、出血和贫血。B ALL 最常见于 20 岁以下的患者，发病率在 2 至 5 岁之间达到高峰。50 岁后发病率再次上升。 r/r B ALL 的标准治疗包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植 (HSCT)。靶向治疗包括 1) 针对费城染色体阳性疾病的酪氨酸激酶抑制剂，2) blinatumomab（一种针对 CD19 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合抗体），3) inotuzumab ozogamicin（一种针对 CD22 的抗体-药物偶联物），4) tisagenlecleucel 和 bexucabtagene autoleucel（自体 CD19 CAR-T 细胞疗法）。尽管 B ALL 的治疗结果已通过使用
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte