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药物靶标孟德尔随机化研究
甲状腺功能障碍包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，是成年人普遍存在的健康问题和内分泌系统疾病，女性发病率更高 ( 1 )。该病的特点是血清促甲状腺激素 (TSH) 水平出现偏差，可表现为显性或亚临床形式，分别以 TSH 水平异常伴有或不伴有伴随症状以及游离甲状腺素 (FT4) 水平异常和正常为特征。值得注意的是，人们普遍认为血脂异常常见于甲状腺功能障碍患者，这表明甲状腺激素和脂质代谢之间存在内在联系 ( 2 – 4 )。甲状腺功能亢进的特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、甘油三酯 (TG) 和总胆固醇 (TC) 水平较低，而高密度脂蛋白胆固醇水平较高 ( 2 , 5 )。另一方面，显性和亚临床甲状腺功能减退都与 TC 和 LDL-C 水平升高有关。同样，据观察，TSH 水平与 TC、LDL-C 和 TG 水平升高有关，而游离甲状腺素则可降低胆固醇水平（2、4、6）。研究证明甲状腺激素对心脏和心血管系统有显著影响（7）。长期以来，人们认识到甲状腺功能障碍的一些常见表现是甲状腺激素对心血管系统的生理影响的结果，包括静息心率、左心室收缩力、动脉粥样硬化、全身血管阻力和血容量。在心血管疾病管理中，通常建议开具他汀类降脂药物，目的是调节动脉粥样硬化（8、9）。鉴于甲状腺功能障碍与心血管疾病之间已确定的关系，在甲状腺相关心血管疾病患者中应用降脂扰动并不罕见。然而，降脂药物对甲状腺功能障碍患者的风险和益处仍不明确。一系列回顾性队列研究和临床试验表明，他汀类药物的使用与血脂异常患者的甲状腺功能恢复、甲状腺结节发生率减少、甲状腺体积缩小和甲状腺自身免疫力降低有关，但
通过双向Mendelian随机化研究，评估免疫特征与注意力多动障碍之间的联系
方法：通过采用统一的GWA摘要数据，涵盖了GWAS目录中的731个免疫特征（从GCST0001391到GCST0002121的登录编号），我们的分析集中于淋巴细胞群的流动量仪，鉴定3,757 sardinians，以识别3,757 sardinians，以识别3,757 sardinians，以识别3,757 Sardinians，以识别3,757 Sardinians。此外，我们从精神病基因组学联盟中获得了总结GWAS统计数据，以评估ADHD的遗传预测。采用ADHD2019的研究（2019年GWAS ADHD数据集的20,183例病例和35,191例对照）和ADHD2022（38,691例病例和275,986例对照，来自2022 GWAS ADHD Dataset）。通过检查全基因组关联信号，我们使用全面的ADHD2022数据集中确定了循环免疫细胞和ADHD之间共享遗传方差。我们主要利用了孟德尔随机研究和敏感性评估中的反向差异加权（IVW）和加权中值方法来评估多样性和多效性。
强直性脊柱炎对糖尿病的危害：孟德尔随机化分析的新证据
方法：为了推断 AS 与各种糖尿病相关特征（包括 1 型糖尿病 (T1DM)、T2DM、血糖水平、空腹血糖、糖化血红蛋白和空腹胰岛素）之间的因果关系，我们采用了孟德尔随机化 (MR) 分析。我们从 IEU OpenGWAS 数据库、GWAS 目录和 FinnGen 数据库中获取了暴露和结果变量的 GWAS 汇总数据。为了综合 MR 分析的结果，我们应用了使用固定或随机效应模型的荟萃分析技术。为了识别和排除与结果表现出水平多效性的工具变异 (IV)，我们使用了 MR-PRESSO 方法。使用 MR-Egger 方法以及 Q 和 I^2 检验进行敏感性分析，以确保我们的研究结果的稳健性。
Mendelian随机化研究吸烟，酒精和咖啡与帕金森氏病有关
帕金森氏病（PD）被认为是一种多因素疾病，涉及遗传易感性和环境因素[1]。流行病学研究表明，一种引人注目的模式，其中几种生活方式行为，包括吸烟，酒精和咖啡，与PD相反[2]，这仍然是争议的，这些逆关联是否是因果关系。PD [3，4]中长期前代的存在增加了可能通过定义为结果先于和影响暴露的情况的反向因果关系来解释它们的可能性。例如，PD前阶段的特征是香烟的食欲不足[5]，而后来发展PD的患者可能会因在多巴胺奖励减少而在前驱阶段戒烟时可能更成功地戒烟[6]。
系统性可用药物的全基因组孟德尔随机化确定了慢性牙周炎的治疗靶基因
4 5 1 遵义医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，贵州省遵义市。7 2 遵义医科大学口腔医学院、口腔医院，贵州省遵义市。8 3 遵义医药高等专科学校信息技术网络管理中心，贵州省遵义市。10 11 # 这些作者对本文贡献相同。12 ‡ 这些作者对本文贡献相同。13 * 通讯作者：宋庆高 (814641639@qq.com)14 15 摘要16 目前，慢性牙周炎 (CP) 的治疗仍面临挑战。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法在可用药物基因组中鉴定出治疗慢性牙周炎的新药物靶点。在本研究中，基于 4479 个药物基因靶点列表，在血液表达数量性状位点（eQTL）中选择了重叠基因，然后对其进行双样本 MR（TSMR），并使用来自 CP 的全基因组关联研究（GWAS）数据验证了融合转录组关联研究（TWAS），以确认与 CP 遗传相关的药物基因，并使用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位测试多重效应。最后，对确定的药物靶点进行表型组关联研究（PheWAS）。我们应用SMR、TSMR、Fusion TWAS和一系列共定位方式来评估可用药靶点与CP之间的遗传关联。综上所述，金属蛋白酶25（MMP25）被认为是最有前途的药物靶点，此外，我们对TNFRSF18、CDC25B、STK10和ACVR2B也抱有一定信心。最后，PheWAS-MR结果显示，应用MMP25抑制剂的可能副作用包括外耳炎以及一些代谢紊乱等。综上所述，我们利用TSMR、Fusion TWAS、SMR和共定位等一系列方法确定了五个潜在的CP药物靶点，其中MMP25通过了所有测试。这一发现为未来CP药物开发提供了学术基础，并在一定程度上缩短了药物开发时间和经济成本。关键词：慢性牙周炎，全基因组孟德尔随机化，靶基因。
双向孟德尔随机化的应用来评估肠道微生物组和食管癌之间的关系
此预印本版本的版权持有人于2025年2月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.06.25321825 doi：medrxiv preprint
孟德尔随机化意味着白细胞端粒长度和肌萎缩性侧索硬化症之间没有直接因果关系
我们利用孟德尔随机化（MR）来评估白细胞端粒长度（LTL）和肌醇侧面硬化症（ALS）之间的因果关系以及基因组范围研究的汇总统计数据（n = 〜38,000 n = 〜38,000 for ltl and 〜31,000 for ltl and 〜81,000，欧洲人群中的ltl;我们进一步评估了脂质在从LTL到ALS的途径中的介导作用。在欧洲人群中，ALS上LTL的每标准偏差降低为1.10（95％CI 0.93-1.31，p = 0.274），在亚洲人群中为0.75（95％CI 0.53–1.07，p = 0.116）。在欧洲人口中的LTL和额颞痴呆之间也发现了这种无效的关联。但是，我们发现LTL对ALS的间接影响可能是由低密度脂蛋白（LDL）或总胆固醇（TC）介导的欧洲人群。这些结果对广泛的灵敏度分析是可靠的。总的来说，我们的MR研究不支持LTL与ALS风险之间的直接因果关系，而是为LDL或TC对LTL和ALS在欧洲人群中的影响提供了暗示性的证据。
双样本孟德尔随机化研究的结果
简介：2 型糖尿病是世界范围内的主要健康问题，具有多种风险因素。观察性研究表明，奶酪消费与 2 型糖尿病有关，但目前尚不清楚这种关系是否是因果关系。为了评估这种关系，我们进行了一项双样本孟德尔随机化 (MR) 研究。材料和方法：奶酪摄入量统计数据来自英国生物样本库，2 型糖尿病的公开全基因组关联研究 (GWAS) 来自 IEU OpenGWAS、FinnGen 生物样本库、EBI GWAS 和日本生物样本库。主要方法是采用逆方差加权法的汇总荟萃分析。敏感性分析包括 MR-Egger 回归、加权中位数、加权众数和留一法。因果关系的 MR 估计值报告为比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。结果：在固定和随机效应模型的汇总荟萃分析中，奶酪摄入量每增加一个标准差，2 型糖尿病的综合 OR 分别为 0.58（95% CI：0.50–0.68，p < 0.001）和 0.50（95% CI：0.32–0.78，p = 0.003）。敏感性分析表明，没有水平多效性（所有 p > 0.05），但存在异质性（所有 p < 0.05）。结论：我们发现适量食用有益的奶酪可以降低 2 型糖尿病的风险。这些发现表明，增加适合人类的奶酪摄入量可能有助于预防和控制 2 型糖尿病。
妊娠期疾病与新生儿黄疸之间的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
妊娠期糖尿病、高血压、感染、先兆子痫、早产、流产和抑郁症是妊娠期间最常见的并发症 (6)，其中一些可能会导致严重的健康问题。例如，一项纳入 630 名伊朗妇女的横断面研究报告称，孕产妇先兆子痫与新生儿黄疸指数之间存在显著关系 (7)。另一项研究调查了与新生儿黄疸相关的孕产妇疾病因素，发现梅毒、妊娠期平滑肌瘤和妊娠前输卵管卵巢炎是新生儿黄疸的主要危险因素 (8)。此外，Garosi 等人 (9) 认为分娩方式和催产素诱导也可能导致黄疸。此外，Jiang 等人 (10) 发现妊娠期间子痫与新生儿黄疸之间存在显着相关性。 （10）研究了2019年至2020年1309名新生儿及其母亲患新生儿病理性黄疸的风险与母体血液参数之间的关联，发现新生儿病理性黄疸与母体血液参数之间存在潜在联系。
网络孟德尔随机化分析揭示 2 型糖尿病与胃肠道疾病之间的蛋白质通路联系
图 3 (A) 在发现数据集 (deCODE) 中，基因预测的 T2D 与循环蛋白质水平之间的 MR 关联的火山图。标记蛋白质是 464 种发现的蛋白质中的 69 种，FDR <0.05，在 UKB-PPP 和 Fenland 数据集中方向一致且保持名义显著 (p < 0.05)。 (B) 使用来自 UKB-PPP 和 Fenland 的蛋白质数据复制的关联热图。在热图中，p 值 <0.05 但 FDR 校正的 p 值 ≥ 0.05 的关联标记为 *，而 FDR 校正的 p 值 <0.05 标记为 **。FDR 在每个数据集的所有蛋白质中都表现出来。ADH1B，酒精脱氢酶 1B；ADH4，酒精脱氢酶 4；ENPP7，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员 7； EPHA1，肝配体 A 型受体 1；FDR，错误发现率；GI，胃肠道；GUSB，β-葡萄糖醛酸酶；INSL5，胰岛素样肽 INSL5；NCAN，神经胶质蛋白核心蛋白；SULT2A1，胆汁盐磺基转移酶；T2D，2 型糖尿病；TNFSF12，肿瘤坏死因子配体超家族成员 12。