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通过BDNF/TRKB信号通路诱导神经元再生和分化：针对神经退行性疾病的关键靶标？
髓磷脂代表一片修饰的质膜，包裹在轴突周围，在使神经脉冲传导中既有至关重要，在外周和中枢神经系统中都具有至关重要的作用，并为轴突提供了营养和代谢的支持。它也是多发性硬化症中免疫系统的主要目标（Fletcher等，2018）。几项研究表明，通过TRKB激活，BDNF对髓鞘化过程的影响（Fletcher等，2018）。即，提出的机制是，BDNF/ TRKB信号传导实际上是激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径的级联反应，作为最终结果，它促进了前呈淡黄色的少突胶质细胞和髓鞘形成的差异化，这既有少突胶质细胞和内在含量。使用了TRKB受体的小分子激活剂而不是BDNF时，已经报道了相同的结果（Fletcher等，2018）。由于TRKB受体位于少突胶质细胞上，因此表明，在脱髓鞘病变之后，该受体可以积极调节髓磷脂的表达并引起再生（Huang等，2020）。最近的研究还报道说，在创伤性脑损伤后保持髓磷脂完整性至关重要（Fletcher等，2021）。的确，在施用TRKB受体激活剂LM22A-4对遭受创伤性脑损伤的小鼠后，保留了髓磷脂完整性后，可以预防皮质萎缩，同时减少神经胶质病（Fletcher等人，2021年）。这些研究表明，在赔偿受损的髓磷脂时，TRKB受体可能是引起人们关注的目标，尤其是如果我们考虑到这是多发性硬化症中的主要事件之一。
通过BDNF/TRKB信号通路诱导神经元再生和分化：针对神经退行性疾病的关键靶标？
髓磷脂代表一片修饰的质膜，包裹在轴突周围，在启用周围和中枢神经系统中快速神经脉冲传导方面具有至关重要的作用，并为轴突提供营养和代谢的支持。它也是多发性硬化症中免疫系统的主要目标（Fletcher等，2018）。几项研究表明，通过TRKB激活，BDNF对髓鞘化过程的影响（Fletcher等，2018）。即，提出的机制是，BDNF/ TRKB信号传导实际上是激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径的级联反应，作为最终结果，它促进了前呈淡黄色的少突胶质细胞和髓鞘形成的差异化，这既有少突胶质细胞和内在含量。使用了TRKB受体的小分子激活剂而不是BDNF时，已经报道了相同的结果（Fletcher等，2018）。由于TRKB受体位于少突胶质细胞上，因此表明，在脱髓鞘病变之后，该受体可以积极调节髓磷脂的表达并引起再生（Huang等，2020）。最近的研究还报道说，在创伤性脑损伤后保持髓磷脂完整性至关重要（Fletcher等，2021）。的确，在施用TRKB受体激活剂LM22A-4对遭受创伤性脑损伤的小鼠后，保留了髓磷脂完整性后，可以预防皮质萎缩，同时减少神经胶质病（Fletcher等人，2021年）。这些研究表明，在赔偿受损的髓磷脂时，TRKB受体可能是引起人们关注的目标，尤其是如果我们考虑到这是多发性硬化症中的主要事件之一。
胆囊动蛋白2型受体，疼痛管理的药理靶标
摘要：在过去的几十年中，积累的证据表明cholecys- Tokinin 2型受体（CCK2R）在疼痛调节中的关键作用。CCK2R激活在直接促进伤害感受中的确定作用导致了几种CCK2R拮抗剂的发展，这些拮抗剂已被证明可以成功缓解几种啮齿动物的疼痛模型中的疼痛。但是，临床试验的结果更为适中，因为它们尚未证明动物获得的预期生物学作用。临床前研究和临床研究之间的结果不一致表明，重新考虑了我们对CCK2R药理学和功能的分子基础的了解。本综述的重点是在感觉神经系统中特定的CCK2R的细胞定位，并进一步详细讨论了控制疼痛感知所涉及的分子机制和信号转导途径。然后，我们全面概述了针对CCK2R的最成功化合物，并报告了用于实现CCK2R调制的药理策略的最新进展。我们故意区分临床前模型中获得的CCK2R益处和具有不同疼痛病因的临床试验的结果。最后，我们强调了CCK2R的生物学和临床相关性是开发新的疼痛治疗方法的有希望的目标。
在计算机分子靶标预测中，将甲苯达唑公布为有效的MAPK14抑制剂
多药理学的概念涉及药物与多个分子靶标的相互作用。它为重新利用已经批准的药物提供了一个独特的机会，以针对涉及人类疾病的关键因素。在此，我们使用了一种硅靶预测算法来研究甲苯达唑的作用机理，甲苯达唑（一种抗固有药物）目前在治疗脑肿瘤方面已重新使用。首先，我们确定了甲苯二唑在体外降低了胶质母细胞瘤细胞的活力（IC 50值范围从288 n m至2.1 µm）。与正常的脑组织相比，我们在硅藻甲甲苯唑的21个推定的分子靶标公开了21个推定的分子靶标，其中包括12种显着上调的蛋白质（倍数变化> 1.5; p <0.0001）。量化实验是对参与CER生物学的三个主要激酶进行的：ABL1，MAPK1/ERK2和MAPK14/P38 a。mebendazole可以抑制这些激酶在剂量依赖性的体外的活性，对MAPK14的效力很高（IC 50 = 104 46 n m）。其与MAPK14的直接结合在体外得到了进一步验证，并且在活胶质母细胞瘤细胞中确定了MAPK14激酶活性的抑制作用。对生物物理数据的共识，分子建模表明，甲苯达唑能够结合MAPK14的催化位点。最后，基因沉默表明MAPK14参与胶质母细胞瘤肿瘤球体生长和对甲苯二唑治疗的反应。它还为新型MAPK14/p38 A抑制剂的发展开辟了新的途径。这项研究很高，因此很高的是MAPK14在甲苯二唑作用机理中的作用，并为MAPK14在脑肿瘤中的药理学靶向提供了进一步的理由。
利用交叉注意力网络发现成对相互作用来预测药物-靶标亲和力 S. Falahati a、F. Zamani* a、MA Khodamoradi b
在药物发现中，药物-靶标亲和力 (DTA) 被视为至关重要的一步，因为它有助于在开发过程中识别最有前途的候选药物。由于必须考虑药物和靶分子的结构和功能，以及它们复杂而非线性的相互作用，DTA 预测是一项具有挑战性的任务。本研究的目的是提出一种新颖的 DTA 预测框架，该框架利用图神经网络 (GNN) 的交叉注意网络 (CAN) 的优势。然而，使用 GNN 表示图会保留其 3D 结构信息。现有的基于注意力的方法并未充分利用它们。我们的框架使用 CAN 通过分析药物分子的不同部分如何与蛋白质的特定区域相互作用来捕获药物-靶标对的更准确表示。我们在顺序架构中使用 GIN 和 GAT 来捕获药物图分子的局部和全局结构信息。我们在两个基准数据集 Davis 和 KIBA 上评估了所提出方法的性能。其性能令人鼓舞，在均方误差 (MSE) 和一致性指数 (CI) 方面优于许多最先进的方法。具体来说，对于 Davis 数据集，我们实现了 0.222 的 MSE 和 0.901 的 CI，而对于 KIBA，我们获得了 0.144 的 MSE 和 0.883 的 CI。我们的方法提高了相互作用分析的可解释性和特异性，为药物发现过程提供了更深入的见解，并为预测的 DTA 提供了有价值的解释。我们的研究代码可在以下网址获取：https://github.com/fsonya88/CAN-DTA。
社论：中枢神经系统疾病中细胞内途径和治疗靶标的新见解
中枢神经系统（CNS）疾病领域的治疗未来无疑在于发展有针对性的个性化疗法。尖端技术的不断扩展的工具包使研究人员能够对人脑的复杂性进行前所未有的见解，从而揭示了控制神经系统健康的复杂生理途径。本社论介绍了细胞神经科学领域的研究主题中介绍的一系列研究，所有这些都集中在细胞内信号网络的失调上，在神经系统疾病中起着关键作用。这些研究不仅对这些疾病的病理生理学有了新的观点，而且还具有开发有效治疗和可能治愈的新希望。这些创新的核心是对大脑独特且高度专业的本性的认可。每个结构，每个神经元电路和大脑中的每个单元在调节情绪，记忆，认知和行为中都具有特定的作用。必须保留这些元素的精细平衡以进行健康的神经功能。这种微妙的平衡对新疗法的发展提出了一个关键的问题：次优疗法的后果是什么，特别是在影响大脑的疾病中？如何仔细权衡实验疗法的风险和利益，以确保尊重患者的尊严，尤其是当赌注如此之高的情况下？（Maidment等，2024）。在本研究主题中，我们提供了一系列研究，以帮助解决这些复杂的问题。这样的贡献来自Marino等。，探索“脑雾”现象的人，这是接受放疗脑癌经常经历的认知疾病。Marino等人最初可能看起来像是隐喻的。认为，“大脑雾”实际上是一种独特的治疗后条件，可以对认知功能具有长期影响。这种现象在经常接受放疗的胶质母细胞瘤患者中特别明显。这项研究强调了了解脑雾背后的生物学机制的关键需求，尤其是蛋白质错误折叠和小胶质细胞的作用
crispri：基于结核病药物靶标和微晶纤维素增强药物递送的基于持续治疗功效的识别
ElenaFernándezTorres摘要结核病（TB）仍然是全球重大的健康挑战，由于多药耐药性结核分枝杆菌（MTB）的兴起而加剧。由于抗性机制而导致的现有药物的效率低下需要新颖的药物靶标和优化的药物输送系统。这项研究旨在使用CRISPR干扰（CRISPRI）筛查确定MTB中的必要药物靶标，并评估基于微晶纤维素（MCC）的配方效应以持续药物递送。使用DCAS9介导的转录抑制构建了一个基因组 - 宽CRISPRI文库，并使用qPCR和RNA测序（RNA-Seq）评估了基因敲低效率。使用肉汤稀释测定法和菌落形成单位（CFU）枚举评估了基因抑制对细菌存活和药物敏感性的影响。基于MCC的Isoniazid制剂是使用湿的颗粒方法开发的，并通过扫描电子显微镜（SEM），X射线衍射（XRD）和傅立叶变换红外光谱（FTIR）来表征。使用USP溶解设备II评估了体外药物释放曲线，并进行了统计分析，包括ANOVA和Pearson相关性，以确定重要的趋势。结果表明，高CRISPRI敲低效率与降低的细菌存活率相关（r = -0.78，p <0.0001），表明成功鉴定了基本基因。细菌存活与利福平MIC之间的正相关（r = 0.61）证实，敲低会影响药物敏感性。基于MCC的制剂显示在24小时内持续释放药物，在MCC药物释放和细菌存活之间存在很强的负相关（-0.68），证实了延长的抗菌活性。该研究得出结论，CRISPRI是结核病药物靶标识别的有力工具，而基于MCC的配方为持续药物递送提供了有希望的策略。未来的研究应在体内药代动力学，全基因组测序和先进的药物携带者中整合，以进一步优化结核病治疗策略。关键字：结核病，CRISPR干扰，结核分枝杆菌，基因敲低，细菌存活，微晶纤维素，耐药性，持续药物释放，药物释放，精确药物，精密医学引起的结核病（TB），由Mycobacterium witter（Mimabacterium witter）造成了1.超过100个全球的造成（Mimobacterium witter and Fresprim andim Million Millionb）（Mim Million Millionb），是一个1. Mimb）。每年死亡（Samukawa等，2022）[1]。耐多药（MDR-TB）和广泛的耐药性结核（XDR-TB）的出现增加了对新型治疗策略的迫切需求（Cheung等，2021）[3]。传统的药物发现方法由于细菌代谢，休眠机制和内在耐药性的复杂性而难以确定新的有效靶标（Rock等，2016）[2]。在响应中，CRISPR干扰（CRISPRI）技术已成为鉴定和验证细菌生存，耐药性和代谢脆弱性所需基因基因的革命性工具（Yan等，2022）4 []。CRISPRI利用催化死亡的CAS9（DCAS9）酶选择性地抑制基因表达而无需诱导双链断裂，从而在活细菌细胞中实现了高通量药物靶标筛查（McNeil等人，2021年）[3]。虽然CRISPRI已广泛用于癌症研究和细菌遗传学，但通过鉴定出新的可药物靶标和抗生素协同作用来增强结核病药物发现的潜力仍未得到充分激发（Choudhery等，2024）[5]。除了确定新药靶标外，改善药物输送系统对于增强治疗功效和患者依从性至关重要（Kalita等，2013）[6]。当前的结核病药物治疗方案很长（6-9个月），导致辍学率高，治疗不完全，
蛋白质组学鉴定组织蛋白酶W的潜在靶蛋白作为其发展为流感靶标的药物
摘要插入病毒（IAV）为有效复制的众多宿主因素。半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶W（CTSW）已被确定为IAV进入所需的一个宿主因子，这特别是从后期内体逃脱了IAV。然而，迄今为止，CTSW的底物特异性和前病毒机制尚不清楚。在这里，我们表明细胞内但不分泌的CTSW促进了病毒式进入。我们使用高通量蛋白质组学方法末端胺同位素标记（TAILS）揭示了CTSW的79个潜在的直接和31个潜在的间接细胞靶蛋白，并确定由CTSW底物共享的裂解基序。随后与来自RNA干扰（RNAI）屏幕的数据进行IAV宿主因子的数据集成，从而发现了第一个见解CTSW的病毒功能。值得注意的是，与IAV感染后的野生型小鼠相比，CTSW降低的小鼠的存活率和死亡率延迟25％。完全支持将CTSW作为新型宿主指导的抗病毒疗法的药物的开发。
实现和维持血糖靶标的障碍...
非正式的auteor a。穆罕默德·阿米尼拉（Mohammad Aminula）b。米塔·邓达（Mita Duntha），内科学系媒体医疗官员，出售了孟加拉国达卡（Dhaka）的岛酋长穆吉医科大学（SMU）。c。 Maliha Tabasum，Abraham Constance Hospals＆Dhcec顾问，Dhanmondi，Dhanmondi，Dkaka，Bangkadesh。d。 MD。伊斯兰教伊斯兰媒体，医疗健康综合大楼，布拉曼巴里亚，戈尔德e。以色列Rezvaa，Mediiici系，Sirlillah Medikal Medical，D。 Umme Sumena，Duka g的DKAKA伯恩和柏拉图纳塔尼尔研究所的医疗官。 Ghosh的尸体，Assassor系，内科学系，Dkaka，Dkaka，Dangladesh h。 Afsana afsana，孟加拉国丹加，伯德姆，伯德勒姆的副教授，副教授。i。 MD。Ferzo Amen，麦内纳克（Mpenadesh）迪卡卡（Bighem）内科学系教授。m。 SM Ashraphuzzman，孟加拉国达卡的亚伯拉罕·卡达克医院和研究所教授。AD respontuary阻塞：Aminad Aminulum，医疗和医疗以及纳特尼尔人将于11月10日。 电子邮件：emmail.com收到：7月4日，AD respontuary阻塞：Aminad Aminulum，医疗和医疗以及纳特尼尔人将于11月10日。电子邮件：emmail.com收到：7月4日，
间日疟原虫枯草杆菌蛋白酶样药物靶标 SUB1 的 3D 结构揭示了构象变化以适应底物衍生的-酮酰胺抑制剂
多重耐药性疟原虫的不断选择和繁殖要求我们鉴定出参与尚未被靶向的代谢途径的新的抗疟药物候选物。枯草杆菌蛋白酶样 1（SUB1）属于新一代药物靶点，因为它在寄生虫生命周期的不同阶段从受感染的宿主细胞中逃出时起着至关重要的作用。SUB1 的特点是具有一个不寻常的脯氨酸区域，该区域与其同源催化结构域紧密相互作用，因此无法对酶-抑制剂复合物进行 3D 结构分析。在本研究中，为了克服这一限制，采用严格的离子条件和控制重组全长间日疟原虫 SUB1 的蛋白水解，以获得没有脯氨酸区域的活性稳定催化结构域 (PvS1 Cat) 晶体。 PvS1 Cat 的高分辨率 3D 结构（单独存在以及与-酮酰胺底物衍生的抑制剂 (MAM-117) 复合存在）表明，正如预期的那样，SUB1 的催化丝氨酸与抑制剂的-酮基形成共价键。氢键和疏水相互作用网络使复合物稳定，包括抑制剂的 P1 0 和 P2 0 位置，尽管 P 0 残基在确定枯草杆菌蛋白酶的底物特异性方面通常不太重要。此外，当与底物衍生的肽模拟抑制剂结合时，SUB1 的催化槽会发生显著的结构变化，尤其是在其 S4 口袋中。这些发现为未来设计优化的 SUB1 特异性抑制剂的策略铺平了道路，这些抑制剂可能定义一类新的抗疟候选药物。