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World File Search System食管癌
针对 FGFR2 阳性胃食管癌
摘要：尽管胃食管癌的全身治疗最近取得了进展，但预后仍然不佳。全面的分子分析已经表征了胃食管癌的基因组图谱，并确定了治疗靶点，例如人表皮生长因子受体 2 (HER2)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1)。异常的成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 通路对于 FGFR 抑制的靶向治疗很有吸引力，因为临床前数据显示该通路在胃癌 (GC) 进展中起着关键作用。FGFR2 扩增是胃食管癌中最常见的 FGFR2 基因异常，与弥漫性 GC 最相关，这通常与较差的预后结果有关。以 FGFR 抑制为重点的药物开发取得了长足的进展。目前，尚无获批用于 FGFR2 阳性胃食管癌的 FGFR 抑制剂。目前，选择性 FGFR2b 单克隆抗体 bemarituzumab 正在第一阶段 III 期随机试验中接受研究，该试验针对一线晚期 GC 患者，这可能会改变 FGFR2b 阳性 GC 的治疗模式。FGFR 信号传导（特别是 FGFR2）在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的作用尚不明确，缺乏这些患者临床获益的证据。精准医疗是胃肠道癌症更广泛治疗方法的一部分；然而，由于异质性，精准医疗可能具有挑战性，而用于患者选择的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可能具有未来的临床效用。在我们的综述中，我们概述了 FGFR 通路，并重点介绍了针对 FGFR2 驱动的胃食管癌的发展和挑战。关键词：胃癌、胃食管癌、FGFR2、分子靶点、新疗法
循环肿瘤DNA预测转移性胃食管癌的结果
抽象背景循环肿瘤DNA（CTDNA）在局部和转移性癌症中具有预测性和预后价值。这项研究使用特定区域特异性的下一代测序（NGS）面板分析了基线和治疗CTDNA的预后值和治疗CTDNA的预后值。方法在一线姑息性全身治疗开始之前和9周和18周后，从患者的血浆中分离出无细胞DNA。设计了两个NGS面板，其中包括GEC中最常见的突变基因和靶向突变。匹配的转移活检中的肿瘤衍生的突变用于验证测序面板评估了真正的肿瘤衍生的变体。肿瘤体积，并与变异等位基因频率（VAF）相关。使用单变量和多变量COX-回归分析进行生存分析。在72例患者中有75％的预处理血浆中检测到ctDNA，并且与转移性活检中的突变很好地相关（86％符合度）。VAF与基线肿瘤体积相关（Pearson的R 0.53，P <0.0001）。在血浆中基线时多个基因突变的检测与总体存活率较差（OS，HR 2.16，95％CI CI 1.10-4.28; P = 0.027）和无进展生存率有关（PFS，HR 2.71，95％CI CI 1.28-5.73; P = 0.009）。在治疗9周后，患有残留可检测CTDNA的患者（OS：HR 4.95，95％CI 1.53-16.04; P = 0.008; PFS：HR 4.08，95％CI 1.31-12.75; P = 0.016）。基于我们的NGS小组的结论，一线化学疗法开始之前的CTDNA突变的数量具有预后价值。此外，三个循环全身治疗后的残留ctDNA与下生存率有关。
病例报告：奥拉帕尼对 ATM 突变小细胞食管癌表现出令人满意的临床效果
小细胞食管癌 (SCEC) 是一种罕见的、未分化的癌症，恶性程度高，且早期全身转移。放化疗和手术一直是 SCEC 的主要治疗策略，但这两种策略的预后都较差。需要制定一种最佳的标准治疗方法来改善预后并限制相关死亡率。在本研究中，我们描述了使用下一代测序对一名 SCEC 患者的原发病灶和外周血进行鉴定，ATM 是参与同源重组缺陷 (HRD) 途径的基因，该患者在切除和放化疗后复发。此外，我们对患者进行了 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗 HRD 肿瘤并获得部分缓解。这是首次证明奥拉帕尼成功治疗伴有 ATM 突变的 SCEC 的证据。研究结果表明，使用奥拉帕尼针对 HRD 基因突变或使用相应药物针对可操作的基因突变，可能是 SCEC 的有效治疗选择，尽管这需要进一步研究。
组蛋白去甲基化酶GASC1抑制剂靶向GASC1基因通过NOTCH-MAPK信号通路抑制食管癌恶性转化
摘要 .目的 .食管癌是我国常见的消化道肿瘤，发病率较高。组蛋白去甲基化酶4在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点。GASC1是KDM4家族的重要成员，与肿瘤的恶性程度密切相关。方法 .构建KDM4C基因（又称GASC1）的短发夹状干扰RNA质粒和空白对照质粒，分别转染人食管鳞状细胞癌细胞株（KYSE-150和KYSE-30），根据细胞活力筛选最佳治疗浓度。细胞克隆实验分析各组细胞的增殖特性。细胞迁移和划痕愈合实验分析肿瘤的恶性转移和侵袭能力。免疫荧光分析检测蛋白GASC1的表达特性。采用Western blot方法分析各组细胞株中蛋白Notch1、HIF1A、Flt-1、c-myc、c-fos的表达情况。结果.本实验通过加入咖啡酸及干扰RNA质粒调控各组GASC1蛋白的表达水平，之后通过一系列表征方法确定食管癌细胞的转移和增殖能力与GASC1蛋白表达水平呈正相关。通过测定各癌相关蛋白的表达情况，进一步证明GASC1蛋白的调控作用。结论.GASC1基因在食管癌的进展中起着至关重要的作用，通过抑制GASC1基因的表达，与癌症发展密切相关的NOTCH、MAPK等通路也会受到抑制，最终可能控制恶性发展。
原创文章 利用网络药理学方法探讨党参治疗食管癌的机制
摘要：目的：应用网络药理学方法探讨党参治疗食管癌的作用机制。材料与方法：利用系统药理学实验室网站收集党参化合物及靶点，从GeneCards网站寻找食管癌靶点交叉点，筛选出党参治疗食管癌的可能靶点。利用STRING数据库构建蛋白质靶点蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络图。使用R 3.6.0软件进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。利用Cytoscape 3.7.1构建“疾病-药物-成分-靶点-通路”网络图。结果：筛选出21个可能治疗食管癌的党参化合物和31个药物-疾病交叉靶点。 GO富集分析鉴定出778个生物过程（BP）组分、15个细胞组分（CC）组分和50个分子功能（MF）组分，KEGG分析鉴定出90条信号通路。我们的分析表明，p53和PI3K-Akt信号通路（以及其他）是这些过程中的重要通路。结论：党参可能通过多种组分、靶点和通路用于治疗食管癌。
食管癌中细胞因子与癌症相关成纤维细胞的相互作用
摘要 食管癌 (EC) 是一种高度侵袭性的癌症，在目前的治疗方案下疗效不佳。最近的研究结果表明，基质元素，特别是癌症相关成纤维细胞 (CAF)，在疾病的发生和进展中发挥作用。癌症相关成纤维细胞主要是转化成纤维细胞的产物，但各种其他局部细胞类型，包括上皮细胞、内皮细胞和间充质细胞，也被证明在适当的条件下转化为 CAF。癌症相关成纤维细胞主要通过细胞因子和趋化因子分泌在肿瘤微环境和癌细胞之间的通讯中发挥作用，这些分泌物会加剧免疫抑制和癌症生长。癌症相关成纤维细胞也对 EC 治疗构成了问题，因为它会导致对顺铂等当前化疗药物产生耐药性。由于 CAFs 亚群之间存在异质性，直接针对这种细胞类型非常困难，但新兴研究为治疗带来了希望。本综述旨在解开 CAFs 对 EC 生长和治疗影响的一些复杂性。
食管癌免疫治疗：2021 年最新进展
摘要：在过去的几十年中，食管癌 (EC) 的治疗经历了多方面的变革。许多国家都引入了 EC 治疗的集中化，从而促进了专门的高容量中心的发展。许多中心已用微创手术取代了开放手术，而更有效的全身治疗已在临床实践中引入。较新的化疗方案可提高长期生存率。尽管如此，对于晚期肿瘤，EC 患者的总体生存率仍然很低。在这个方向上，目前正在评估多种靶向生物制剂（免疫疗法）。抗人表皮生长因子受体 2 (HER-2) 单克隆抗体用于 HER2 (+) 肿瘤，主要是高分化腺癌，目前正在新辅助治疗中进行评估（TRAP、INNOVATION 试验）。免疫检查点抑制剂 Nivolumab (ATTRACTION-03) 和 pembrolizumab (KEYNOTE-181) 已证明，与常规化疗相比，在大量治疗的进展性疾病中具有生存优势。最近，CheckMate-577 显示了 nivolumab 在治愈性辅助治疗中非常有希望的结果，主要改善了食管鳞状细胞癌的无病生存期。正在进行的几项试验正在研究局部晚期 EC 术前环境中的新型靶向药物。此外，其他免疫调节方法（如肽疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)）目前正在开发中，应越来越多地融入临床实践中。
靶向药物联合放化疗治疗食管癌的有效性和安全性：网络荟萃分析
食管癌 (EC) 是全球第八大常见癌症类型，也是癌症死亡的第六大原因。在发展中国家，它是癌症相关死亡的第四大原因 ( 1 , 2 )。食管癌主要有两种亚型：鳞状细胞癌和腺癌，它们具有不同的流行病学和生物学特征 ( 3 )。之前的报告中，超过一半的 EC 患者在初次诊断时已患有局部晚期或转移性疾病 ( 4 )。无论组织学类型如何，局部晚期或转移性 EC 患者的生存预后较差，5 年总生存率 (OS) 不到 15% ( 2 )。因此，医学仍然迫切需要进步以改善局部晚期或转移性 EC 患者的预后。对于不能手术的局部晚期食管癌患者，同步放化疗是首选治疗策略（4，5），甚至被视为不能手术的食管鳞状细胞癌的标准治疗方法（6）。先前的meta分析显示，新辅助放化疗联合手术治疗食管鳞状细胞癌比单纯化疗、放疗或手术可提高根治性切除率，减少并发症的发生，改善生存预后（7）。与其他多模式治疗相比，新辅助放化疗在总生存期和无病生存结局方面也具有优势（8-11）。然而，通过改进放化疗策略来改善预后的尝试都失败了，例如增加放射剂量（12）、改变化疗方案（13）以及将放化疗与手术相结合（14）。在过去几年中，单独使用靶向药物或联合多模式治疗被认为是未来的发展方向。有证据表明西妥昔单抗联合多模式治疗可显著提高转移性食管癌患者的有效率和疾病控制率，但不能改善总生存期 (OS) 或无进展生存期 (PFS) 结果（15）。最近的系统评价表明，抗 EGFR 药物对延长食管癌患者的 OS、提高 ORR 和 DCR 有益，但会带来不良反应（16）。此外，对于可切除食管癌的最佳治疗方案，网状荟萃分析表明 CRT 联合手术是最佳选择（17）。因此，靶向药物是否能进一步提高 CRT 效果成为一个有趣的方面。目前有多种靶向药物用于食管癌治疗。与单用 CRT 相比，哪些药物与 CRT 联合使用可以带来更大的生存益处或局部控制益处仍不清楚。本研究将通过网状荟萃分析对靶向药物联合 CRT 在食管癌治疗中的应用进行全面分析。
Cyclin依赖性激酶抑制剂黄酮醇在C-MYC过表达的食管癌
C-MYC表达升高的肿瘤通常表现出高度侵袭性的表型，并且C-MYC扩增已被证明在食管癌中很常见。 新兴数据表明，C-MYC途径激活与细胞周期信号涉及的小分子抑制之间的合成致命相互作用可以在治疗上利用以优先杀死肿瘤细胞。 因此，我们研究了利用升高的C-MYC表达是否有效地用CDK抑制剂伏替迪醇治疗食管癌。 我们发现在人食管癌细胞系和组织中经常过表达C-Myc。 c-myc的过表达与加速的食管癌皮下异种移植肿瘤的生长相关。 与CDK抑制avopiridol相比，与C-MYC表达较低的食道癌细胞相比，发现CDK抑制avopiridol的食管癌细胞优先对诱导凋亡的凋亡更敏感。 此外，我们观察到，单独或与化学治疗剂纳米粒子结合的紫杉醇（NPT）或与靶向剂BMS-754807显着抑制的食管癌细胞的扩散和亚甲基氧化型的生长增强的均为抗化性抗体剂，或与靶向剂BMS-754807显着抑制的相当抑制作用，同时与靶向剂显着抑制。 这些结果表明，具有C-MYC表达升高的攻击性食管癌细胞对CDK抑制剂a伏迪酚敏感，并且单独或合并a伏替迪酚可能是C-MYC过表达食管癌的潜在疗法。肿瘤通常表现出高度侵袭性的表型，并且C-MYC扩增已被证明在食管癌中很常见。新兴数据表明，C-MYC途径激活与细胞周期信号涉及的小分子抑制之间的合成致命相互作用可以在治疗上利用以优先杀死肿瘤细胞。因此，我们研究了利用升高的C-MYC表达是否有效地用CDK抑制剂伏替迪醇治疗食管癌。我们发现在人食管癌细胞系和组织中经常过表达C-Myc。c-myc的过表达与加速的食管癌皮下异种移植肿瘤的生长相关。食管癌细胞优先对诱导凋亡的凋亡更敏感。此外，我们观察到，单独或与化学治疗剂纳米粒子结合的紫杉醇（NPT）或与靶向剂BMS-754807显着抑制的食管癌细胞的扩散和亚甲基氧化型的生长增强的均为抗化性抗体剂，或与靶向剂BMS-754807显着抑制的相当抑制作用，同时与靶向剂显着抑制。这些结果表明，具有C-MYC表达升高的攻击性食管癌细胞对CDK抑制剂a伏迪酚敏感，并且单独或合并a伏替迪酚可能是C-MYC过表达食管癌的潜在疗法。
食管癌的靶向治疗
导致Barrett的食道（BE），这是由下食管的柱状柱化生组成的公认的前体病变。仍然是EAC发展（11-13）的最强烈的已知危险因素。据信，巴雷特的化生症在发展为腺癌之前经过低至高级发育不良的发展（14-16）。ESCC的主要危险因素是吸烟，饮酒，热饮料饮酒和营养不良。不幸的是，食管癌所有阶段的总体5年生存率仍低于20％。尽管多模式治疗方案取得了重大进展，但由于对化学疗法的耐药性高，总体预后仍然很差（17,18）。此外，大多数食管癌在诊断时已经无法切除（19）。尽管食管癌最初对全身疗法的反应很好，但大多数患者最终死于疾病（20）。因此，需要新的治疗选择。随着食管癌的新生物标志物的鉴定（21），有针对性的疗法正在获得兴趣（22）。 在食管癌中，已经鉴定出了几种潜在的靶向途径（23）。 这些靶标包括人类表皮生长因子受体2（HER2，NEU，ERBB2）（23），表皮生长因子受体（EGFR，HER1，ERBB1）（24）（24），血管随着食管癌的新生物标志物的鉴定（21），有针对性的疗法正在获得兴趣（22）。在食管癌中，已经鉴定出了几种潜在的靶向途径（23）。 这些靶标包括人类表皮生长因子受体2（HER2，NEU，ERBB2）（23），表皮生长因子受体（EGFR，HER1，ERBB1）（24）（24），血管在食管癌中，已经鉴定出了几种潜在的靶向途径（23）。这些靶标包括人类表皮生长因子受体2（HER2，NEU，ERBB2）（23），表皮生长因子受体（EGFR，HER1，ERBB1）（24）（24），血管