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通过人工智能引导的定向进化筛选创建对病毒具有高亲和力的 ACE2 突变体
2. Ikemura N、Taminishi S、Inaba T、Arimori T、Motooka D、Katoh K、Kirita Y、Higuchi Y、Li S、Suzuki T、Itoh Y、Ozaki Y、
针对SARS-COV-2 RDRP
背景：已证明不同的方法可有效地对抗COVID-19的大流行。在计算机药物重新利用策略中，被高度视为获得快速可靠结果的准确计算工具。 考虑SARS-COV-2的结构蛋白及其相互作用为宿主的细胞特异性受体，该研究调查了一种旨在筛选FDA批准药物对病毒入口受体（ACE2和CD147）的兼容抑制剂的药物重新利用策略和病毒Poly Merase（RDRP）的酶（RDRP）。 方法：通过虚拟筛选和分子动力学（MD）模拟，该研究对ACE2，CD147和RDRP筛选了FDA批准的药物。 结果：这项研究的结果表明，ACE2的五种药物，四种具有RDRP的药物和CD147的七种药物达到了最有利的游离结合能（δG<-10）。 这项研究选择了这些药物进行MD模拟研究，其结果表明，具有ACE2，cD147雌二醇苯甲酸酯的Ledipasvir和带RDRP的Vansomycin代表了最有利的δG。同样，Paritaprevir和Vansomycin与靶标具有良好的结合能（ACE2和RDRP）。 结论：Ledipasvir，雌二醇苯甲酸酯，万古霉素和Paritaprevir可能是合适的候选者，可作为COVID-19和新型药物开发的可能治疗进一步研究。被高度视为获得快速可靠结果的准确计算工具。考虑SARS-COV-2的结构蛋白及其相互作用为宿主的细胞特异性受体，该研究调查了一种旨在筛选FDA批准药物对病毒入口受体（ACE2和CD147）的兼容抑制剂的药物重新利用策略和病毒Poly Merase（RDRP）的酶（RDRP）。方法：通过虚拟筛选和分子动力学（MD）模拟，该研究对ACE2，CD147和RDRP筛选了FDA批准的药物。结果：这项研究的结果表明，ACE2的五种药物，四种具有RDRP的药物和CD147的七种药物达到了最有利的游离结合能（δG<-10）。这项研究选择了这些药物进行MD模拟研究，其结果表明，具有ACE2，cD147雌二醇苯甲酸酯的Ledipasvir和带RDRP的Vansomycin代表了最有利的δG。同样，Paritaprevir和Vansomycin与靶标具有良好的结合能（ACE2和RDRP）。结论：Ledipasvir，雌二醇苯甲酸酯，万古霉素和Paritaprevir可能是合适的候选者，可作为COVID-19和新型药物开发的可能治疗进一步研究。
血管紧张素转换酶 2，一种 SARS-CoV-2 受体......
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已在全球范围内爆发性传播，并导致 2020 年一种名为 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 的新型呼吸道疾病大流行。COVID-19 的症状包括发烧、不适、咳嗽，严重情况下还会引发肺炎和急性呼吸窘迫综合征 1,2。冠状病毒具有包膜锚定的刺突蛋白，可与宿主细胞表面受体结合，然后启动病毒进入靶细胞。就 SARS-CoV-2 而言，其刺突蛋白介导与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体结合 3 。虽然 ACE2 在呼吸道粘膜和肺中的表达水平相对较低，但这种蛋白质在胃、肠、胆囊、肾脏和心脏中占主导地位 4 。因此，在 COVID-19 患者中，不仅可以在鼻腔和口腔拭子中检测到 SARS-CoV-2，还可以在直肠样本中检测到；在血液样本中也检测到了病毒 RNA 5 。类风湿性关节炎 (RA) 是一种以全身性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，影响着世界约 1% 的人口。ACE2 在滑膜组织中的表达模式尚未见报道，尽管 RA 患者感染 COVID-19 的几率似乎与其他人相同 6,7,8 。在本研究中，我们调查了滑膜中 ACE2 的表达及其调控表达机制。研究设计的详细信息位于补充材料的方法部分（可与本函的在线版本一起获取）。本研究得到了广岛大学医院、道后温泉医院以及爱媛大学蛋白质科学中心和医学院临床伦理委员会的批准，并在这些机构进行（批准号：E-668；批准日期：2017/01/02）。所有实验均按照批准的指导方针进行。在获得知情并签署的同意书后，我们从 16 名符合美国风湿病学会 1987 年分类标准的 RA 患者和 3 名接受全关节置换术的骨关节炎 (OA) 患者身上采集了滑膜组织。免疫组织化学 (IHC) 分析显示，与非活性样本相比，活性类风湿性滑膜的 ACE2 表达更高，表现为滑膜衬里明显增厚、滑膜基质间叶样转化和滑膜衬里栅栏状外观（图 1A）。从滑膜中提取的 ACE2 mRNA 的逆转录 PCR (RT-PCR) 数据支持了这些发现（图 1B）。发现 ACE2 表达在滑膜衬里和衬下区域增加，表明其表达在成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中升高。接下来，我们研究了发炎 FLS 中 ACE2 上调的刺激剂和信号通路。RA 衍生 FLS 的原代培养物显示，白细胞介素 6 (IL-6) 刺激会增加 ACE2 表达（图 1C）。我们证明了另一种炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α；补充图1，可从本函的在线版本中获得) 略微上调 ACE2，但其变化并不显著。已知 IL-6 通过激活 STAT3 9 来调节下游靶基因。IL-6 刺激导致 STAT3 酪氨酸磷酸化（补充图 2）。事实上，使用针对 STAT3 的小干扰 RNA 可降低 RA-FLS 中 IL-6 依赖性的 ACE2 表达（图 1D 和 1E）。已知 STAT3 也被 IL-6 家族成员的细胞因子激活，例如白血病抑制因子、制瘤素 M 和 IL-11，方式与 IL-6 10 相同。这些其他体液因子也可能与 FLS 中的 ACE2 表达有关。我们还使用 IHC 分析研究了关节置换手术期间采集的严重 OA 滑膜标本的表达模式。ACE2 表达位于滑膜衬里中，并且在同一标本中可以检测到发炎的 ACE2 阳性病变（其特征是多层衬里（增生）和滑膜衬里呈栅栏状外观）和非发炎的 ACE2 阴性病变
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感染 SARS-CoV-2（导致全球 COVID-19 大流行的病毒）的人普遍存在味觉缺陷。味觉丧失会对营养和生活质量产生负面影响，在某些患者中，这种缺陷是长期的。SARS-CoV-2 导致味觉丧失的生物学基础在很大程度上尚不清楚。我们的初步结果表明，共同介导 SARS-CoV-2 宿主细胞进入的 ACE2 受体和 TMPRSS2 在味蕾中表达，表明它们具有病毒感染的潜力。味觉细胞 ACE2 也是调节体液平衡的肾素-血管紧张素系统的成员，其功能尚不清楚。我们开发了三种新型遗传小鼠品系，以克服目前可用的小鼠模型的局限性。在目标 1 中，我们绘制了 ACE2 报告基因表达图，以确定哪些味觉受体细胞群和途径是 SARS-CoV-2 的潜在靶点。在目标 2 中，我们测试舌上皮特异性 ACE2 如何在基线和炎症条件下促进味觉受体细胞动力学和神经生理味觉反应。我们还将测试人类 SARS-CoV-2 刺突蛋白对味觉功能的影响，该蛋白在人源化 ACE2 敲入小鼠中发挥作用。我们的假设预测味蕾是 SARS-CoV-2 的靶点，味觉 ACE2 有助于味觉功能并在炎症期间起到保护作用，而 SARS-CoV-2 刺突蛋白将加剧味蕾损伤并抑制炎症条件下的神经味觉反应。这项 R21 探索性/开发性资助申请解决了对 COVID-19 患者味觉失调机制的根本性洞察的迫切需求。
回顾当前的靶标和候选药物，以预防和治疗SARS-COV-2（COVID-19）感染
血管紧张素转化酶2（ACE2）是SAR-COV-2的宿主细胞结合位点，构成了两倍的药物发育问题。首先，ACE2本身的作用仍然是一个调查问题，并且没有特定的药物可用。第二，由于SARS-COV-2与ACE2的相互作用，肾素 - 血管紧张素系统（RAS）涉及到重要器官（如心脏，肾脏，脑和肺部）的功能。在开发抗病毒药物的coVID-19，ACE2，依赖RNA的RNA聚合酶（RDRP）和参与病毒和细胞基因表达的特定含量已成为主要靶标。sars-cov-2是一种新的病毒，具有异常高死亡率，需要在紧急情况下获得药物，并且药物重新施加是一种主要策略。考虑到全世界的巨大死亡率和发病率，我们已经尝试发现与RAS相互作用的药物，并使用分子对接从草药植物中识别铅化合物。宿主ACE2和病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RDRP）和ORF8均为治疗Covid-19的主要靶标。虽然当前批准的药物的药物重新利用似乎是治疗Covid-19的一种策略，但目的是植物化学物质可能是发现铅化合物的另一种重要策略。在使用硅分子对接中，我们已经确定了一些植物化学物质，这些植物可以为设计草药和合成疗法提供见解以治疗Covid-19。
COVID-19 与前列腺癌患者的雄激素靶向治疗
当前由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的大流行 (COVID-19) 是一项全球性健康挑战，人们正在积极开发抗病毒药物和疫苗，以期减轻其巨大的疾病负担。早期报告已证实，跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 和血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 是 SARS-CoV-2 的关键靶点，可促进病毒进入宿主细胞。TMPRSS2 和 ACE2 在肺部以外的多种人体组织中表达，包括可能存在 SARS-CoV-2 感染倾向的睾丸。TMPRSS2 是一种雄激素反应基因，其融合是前列腺癌中最常见的变异之一。雄激素剥夺疗法和雄激素受体信号抑制剂对雄激素的抑制是前列腺癌治疗的基础。在本综述中，我们重点介绍了越来越多的证据支持雄激素调节 TMPRSS2 和 ACE2，以及使用雄激素抑制下调 TMPRSS2 以靶向 SARS-CoV-2 的潜在临床意义。我们还讨论了未来的方向和需要解决的争议，以确定通过雄激素信号调节靶向 TMPRSS2 和/或 ACE2 治疗 COVID-19 的可行性，特别是其在前列腺癌管理中的相关性。
生物制剂和小分子在covid-19的治疗中
COVID-19的发病机理涉及与其受体的结合，ACE2（血管紧张素转化酶-2）蛋白，并使用细胞蛋白酶TMPRSS2进入靶细胞。6因此，TMPRSS2抑制剂将阻止病毒的进入，因此可以选择有价值的治疗选择。imatinib是一种BCR-ABL激酶抑制剂，抑制病毒体与内体膜brane的融合。7例服用上调ACE2受体（包括ACE抑制剂和ARB阻滞剂）的药物应停止或其他药物类别取代。这些ACE2回收不仅在肺的肺泡组织中表达，而且在血管中的眼睛，口腔粘膜，肠和肠和内皮细胞表达，损伤皮肤的污染，如特应性皮肤炎，如特应性皮肤炎，泡沫状疾病和牛皮癣，如果允许疾病，如果允许危险或可能危险。8
NCATS 2021 - 2022双年展报告
由NIH领导的科学家团队建立了一个小型抗体图书馆，称为合成纳米体，并用它来找到有前途的新的治疗铅来停止SARS-COV-2感染。SARS-COV-2尖峰蛋白用白色描绘，其三个受体结合结构域（R B D'S）以蓝色突出显示。r b d是在健康细胞表面与蛋白质受体ACE2结合的病毒峰值蛋白的一部分。SARS-COV-2通过ACE2进入细胞。三个纳米剂（红色）掩盖了r b d的结合部分，以防止峰值蛋白识别ACE2。这可以防止病毒进入细胞。（信用：Kedar Sharma博士，和国家环境健康科学研究所的Mario Borgnia博士。）
o r i g i n a l r e s e a r c h在气管癌中，SARS-COV-2感染相关基因ACE2，BSG和TMPRSS2的综合生物信息学分析
背景：癌症患者比普通人群更容易受到严重急性呼吸综合症2（SARS-COV-2）感染的影响，其中肺上皮细胞或肠细胞是主要靶标。然而，尚未完全阐明机场消化剂癌中SARS-COV-2入门基因的表达。方法：在这项研究中，全面评估了SARS-COV-2受体和辅因子的表达，包括血管紧张素I-转换酶2（ACE2），BASIGIN（BSG）和跨膜丝氨酸丝氨酸Pro Tease 2（TMPRSS2）。我们通过基因表达分析互动分析2（GEPIA2）比较了机化癌和匹配正常组织之间的BSG和TMPRSS2表达式。此外，使用基因型 - 组织表达（GTEX）数据集探索了不同解剖位置的健康结肠组织中的表达。此外，通过GEPIA2检测到不同肿瘤阶段和预后值之间的表达。此外，通过肿瘤免疫估计资源（计时器）探索了基因表达与免疫浸润之间的相关性。最后，使用基因表达综合（GEO）数据集GSE41258研究了原发性结直肠癌（CRC），肺转移和肝转移的表达。结果：类似于ACE2，TMPRSS2和BSG，也在消化道中高度表达。有趣的是，相邻正常结肠组织或肺组织中的BSG/TMPRSS2表达高于相应的健康组织中的BSG/TMPRSS2，而它们在不同的肿瘤阶段的变化不变，并且在消化剂癌症中不与预后相息。此外，ACE2在CRC的肺转移中比正常肺组织中的肺转移水平更高。结论：SARS-COV-2进入基因在CRC中高度表达，我们首次报道了CRC的肺转移中ACE2的表达高于正常肺中的ACE2，这表明这些患者可能更容易受到肺外或肺SARS-COV-COV-2感染的影响。由于我们的研究是生物信息学分析，因此迫切需要进一步的实验证据和临床数据。关键字：ACE2，BSG，TMPRSS2，COVID-19，Aerodivide Cancers
全基因组CRISPR激活屏幕确定SARS-COV-2条目的候选受体
由SARS-COV-2引起的2019年冠状病毒疾病爆发（Covid-19）造成了全球健康危机。SARS-COV-2感染已知受体ACE2低或几乎不存在的组织种类，表明存在替代病毒进入途径。在这里，我们进行了全基因组的条形码 - 脆性筛查，以识别能够使SARS-COV-2感染的新型宿主因子。超过已知的宿主蛋白，即ACE2，TMPRSS2和NRP1，我们确定了多个宿主成分，其中LDLRAD3，TMEM30A和CLEC4G被证实为SARS-COV-2的功能受体。所有这些膜蛋白都直接与Spike的N末端结构域（NTD）结合。在神经元或肝细胞中已经确认了它们的必不可少的生理作用。尤其是LDLRAD3和CLEC4G以与ACE2无关的方式介导SARS-COV-2进入和感染。新型受体和进入机制的识别可以提高我们对SARS-COV-2的多机器人对流的理解，并可能阐明Covid-19-19的对策的发展。