摘要:AKT 蛋白激酶在涉及生长、细胞凋亡、血管生成和细胞代谢的几种相互关联的分子通路中起着核心作用。因此,它代表了一种治疗靶点,尤其是在激素受体阳性 (HR) 乳腺癌中,其中 PI3K/AKT 信号通路高度活跃。此外,对包括内分泌疗法在内的治疗类别的耐药性与 PI3K/AKT 通路的组成性激活有关。对内分泌疗法耐药性分子机制的了解不断加深,导致治疗手段多样化,特别是随着 PI3K 和 mTOR 抑制剂的开发,这些抑制剂目前已获准用于治疗晚期 HR 阳性乳腺癌患者。AKT 本身构成了一种新的药理学靶点,AKT 抑制剂已针对该靶点进行开发并在临床试验中进行测试。然而,尽管 AKT 在细胞存活和抗凋亡机制以及内分泌治疗耐药性方面发挥着关键作用,但目前开发并用于临床实践的药物却很少。本综述的范围是通过分析 AKT 的分子特征来关注其在转移性乳腺癌中的关键作用,并讨论 HR 阳性转移性乳腺癌治疗的临床意义和剩余挑战。
M. CB1 拮抗剂 AM281 抑制了 ACPA 的抗增殖作用。流式细胞术和超微结构分析显示早期和晚期细胞凋亡显著,细胞活力降低。纳米免疫测定和代谢组学数据表明,CB1R 介导的促凋亡途径的激活状态,ACPA 抑制 Akt/PI3K 途径、糖酵解、TCA 循环、氨基酸生物合成和尿素循环并激活 JNK 途径。通过液相色谱-质谱 (LC-MS/MS) 测定法测试,ACPA 在 24 小时后失去化学稳定性。通过纳米沉淀法开发了一种新型 ACPA-PCL 纳米颗粒系统并进行了表征。ACPA-PCL 纳米颗粒的缓释也减少了 NSCLC 细胞的增殖。我们的结果表明,低剂量 ACPA 和 ACPA-PCL 纳米粒子系统有机会开发为 NSCLC 患者的新疗法,但需要进一步进行体内研究以验证其抗癌作用。
YAP1(是相关的蛋白1)是河马SIG NALING途径中至关重要的转录共激活因子,主要通过磷酸化调节。当磷酸化时,YAP1通常保留在细胞质中,从而防止其转移到核向Acti vate转录中。因此,抑制YAP1磷酸化可以增加其核浓度,增强其转录活性并影响特定靶基因的表达[3]。研究表明,激活YAP1支持心肌细胞的生长和生存,可能会缓解心肌肥大和HF [4,5]。升高的YAP1水平还会导致Akt磷酸化增加,从而抑制GSK3β,从而增强了FOXM1的表达并有助于心肌细胞肥大和纤维化[6]。在那里,靶向YAP1激活可能是逆转病理心肌肥大的至关重要方法。
材料与方法:在本实验研究中,将 35 只雄性 Wistar 大鼠(糖尿病大鼠为实验组,正常大鼠为健康对照 (HC))分成七组(每组 n=5):HC、糖尿病对照 (DC)、糖尿病槲皮素对照 (DQC)、糖尿病 HIIT (DHT)、糖尿病 MICT (DMT)、DHT 与槲皮素 (DQHT) 和 DMT 与槲皮素 (DQMT)。给大鼠喂食高脂饮食 (HFD) 8 周,并注射低剂量链脲佐菌素 (STZ) 以建立 2 型糖尿病 (T2DM) 模型。进行 8 周 HIIT 和 MICT,联合或不联合槲皮素治疗。槲皮素以 15 mg/kg 的浓度悬浮在羧甲基纤维素 (CMC) 中,浓度为 0.5%。采用单因素方差分析和LSD事后检验来分析数据,显著性水平为P≤0.05。
比WT-Tspyl5的Div>(图下面面板5e)。Tspyl5天冬氨酸突变剂(T120D-TSPYL5)是磷酸-T120-TSPYL5的模拟物,其作用类似于野生型Tspyl5:T120D-Tspyl5表现出核和细胞质定位,并且CD44和ALDH1均以其表达升高。其他苏氨酸残基Tspyl5突变体(T177A,T326A和T409A)的功能和细胞内分布与WT-TSPYL5的功能和细胞内分布没有差异(补充图5a,b;图5d,e)。T120 Tspyl5突变也显示出H460细胞中合适的自我更新和EMT电位(补充图 6)。 完全表明,T120时的Tspyl5磷酸化对于TSPYL5稳定和核易位以及随后在CSC-NSCLC细胞中CD44和AldH1的表达至关重要。T120 Tspyl5突变也显示出H460细胞中合适的自我更新和EMT电位(补充图6)。完全表明,T120时的Tspyl5磷酸化对于TSPYL5稳定和核易位以及随后在CSC-NSCLC细胞中CD44和AldH1的表达至关重要。
属于肿瘤生长因子-β超家族,通过与1型和2型BMP受体结合启动细胞内BMP信号传导(3)。由BMP/BMPR介导的信号转导已被证明参与多种生物过程,例如胚胎发育过程中的自我更新和干性维持(4)。最近,在乳腺癌和胃癌中检测到骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)的异常表达,并且已证明BMPR2的异常表达与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移有关(5-7)。然而,BMPR2及其调节机制在PDAC中的作用仍然未知。我们的研究通过使用肿瘤微阵列的免疫组织化学(IHC)确定了与正常胰腺组织相比,PDAC肿瘤中的BMPR2过度表达。抑制BMPR2导致胰腺癌(PC)细胞增殖受抑制和G2/M停滞。通过蛋白质组学分析,我们发现GRB2是BMPR2的潜在靶点,其致癌作用在PC细胞中得到进一步证实。生长因子受体结合蛋白2(GRB2)是一种参与细胞存活、增殖等多种细胞功能的衔接蛋白,也是多种致癌信号通路的重要调节因子(8,9)。GRB2的作用已在许多癌症中得到广泛研究,尤其是乳腺癌(10-12)。我们进行了生物信息学分析,以探索GRB2可能参与的潜在分子机制。体外实验表明,BMPR2通过调节生长因子受体结合蛋白2/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(GRB2/PI3K/AKT)通路来调节PC细胞增殖。BMPR2抑制剂LDN193189显着抑制BMPR2诱导的GRB2/PI3K/AKT通路的激活。利用原位 PC 和患者来源的异种移植 (PDX) 模型,我们进一步证明了抑制 BMPR2 可通过抑制体内 GRB2/PI3K/AKT 轴来抑制 PC 生长。在此,我们揭示了 BMPR2 在 PDAC 中的致瘤作用,为使用 BMPR2 抑制剂治疗 PDAC 提供了证据。我们根据 ARRIVE 报告清单(可访问 http://dx.doi. org/10.21037/atm-20-2194)撰写了以下文章。
本研究的主要目的是探索砷对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/核转录因子-κB(NF-κB)信号途径的影响。砷(Naaso 2)的剂量为0、15、30或60 mg/l的雌性小鼠及其幼犬。通过EMSA评估NF-κB的核转运水平。实时RT-PCR用于测量AKT,NF-κB和PI3K mRNA水平。PI3K,P-AKT,抑制剂Kappa B激酶(IKK),P-NF-κB,蛋白激酶A(PKA),抑制剂KAPPA B(IκB)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的蛋白质表达。结果表明,暴露于60 mg/l NaASO 2可以抑制NF-κB产后日(PND)20和PND 40小鼠的NF-κB水平。砷在PI3K,AKT和NF-κB的转录和翻译水平下调。此外,P-IKK,P-IκB,PKA和P-CREB的蛋白质表达也降低了。总的来说,本研究的结果表明,砷可以下调PI3K/AKT/NF-κB信号传导途径,尤其是在PND 40上,这可能与认知障碍有关。
结直肠癌(CRC)已成为发病率和死亡率较高的十大恶性肿瘤之一。由于缺乏良好的CRC筛查方案,大多数CRC患者在就诊时处于转移状态。常规治疗不能有效改善CRC患者的预后,靶向药物可以显著延长晚期患者的总体生存期。但单一药物使用可能导致获得性耐药及各种严重并发症。因此,联合靶向药物治疗是单一靶向药物治疗效果不佳的主要替代治疗方法,对于CRC的治疗具有重要的研究意义。因此本研究拟在细胞水平上体外培养CRC细胞株,并以GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行干预。通过检测细胞增殖、周期、迁移、侵袭、凋亡及相关mRNA和蛋白的表达,探讨利拉鲁肽对PI3K/Akt/mTOR信号通路及CRC细胞增殖、周期、迁移、侵袭、凋亡的影响。研究结果表明,GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路,阻滞CRC细胞周期,降低细胞增殖、迁移和侵袭,促进细胞凋亡。
总体存活率,并将中位存活率从22.03个月(低表达)缩短到18.93个月(高表达)(图。1a)。然后,我们比较了来自12名PDAC患者及其各自原发性肿瘤切片的复发性肿瘤切片中的CrabP-II水平。总体而言,复发性肿瘤通过免疫组织化学表现出较差的分化和更高的CrabP-II表达(图1B&1C)。 此外,在原发性肿瘤中,我们发现在分化较差的肿瘤细胞中的CrabP-II表达高于分化良好的细胞(图 1B,黑色和蓝色箭头在#1中,顶部面板)。 由于不良的分化与结果不良和化学抗性增加有关[12],因此这些观察结果表明,升高的CrabP-II表达可能有助于PDAC药物抗药性和复发风险增加。1B&1C)。此外,在原发性肿瘤中,我们发现在分化较差的肿瘤细胞中的CrabP-II表达高于分化良好的细胞(图1B,黑色和蓝色箭头在#1中,顶部面板)。由于不良的分化与结果不良和化学抗性增加有关[12],因此这些观察结果表明,升高的CrabP-II表达可能有助于PDAC药物抗药性和复发风险增加。
表皮生长因子受体(EGFR)是头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中的治疗靶标。对诸如西妥昔单抗等EGFR靶向疗法的抗药性提出了一个具有挑战性的问题。这项研究旨在通过蛋白质磷酸化培养来表征HNSCC细胞系中获得的西妥昔单抗抗性机制。通过此,可以识别出有希望的组合处理,以克服HNSCC中获得的Cetuximab耐药性。蛋白质磷酸化促填充物在获得的西替辛基抗性细胞中,与西替辛基抗敏感细胞相比,在获得cetuximab抗性细胞中,蛋白质磷酸化的磷酸化增加了,这是通过蛋白质斑点表达的。基于这种蛋白质磷酸化的预测,设计了西妥昔单抗和AKT1/2/3抑制剂MK2206的新型组合处理。在同时治疗时间表中观察到了1个可获得的Cetuximab抗性变体。总而言之,这项研究表明,增加的AKT1/2/3磷酸化似乎是HNSCC细胞系中获得的Cetuximab耐药性的特征。我们的结果还显示了在同时治疗方案中西妥昔单抗和MK2206之间的协同相互作用的添加剂。这些数据支持以下假设:西妥昔单抗与PI3K/AKT途径抑制可能是一种有前途的新型治疗策略,可以克服HNSCC患者获得的获得的Cetuximab耐药性。