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AKT抑制剂MK-2206减弱了肺癌和结肠癌细胞中ABCG2介导的耐药性
结果：MK-2206显着提高了抗癌化合物的效率，这些化合物是ABCG2的底物，而不是ABCB1转运蛋白。MK-2206（0.03 - 1μm）并未显着改变H460/MX20和S1-M1-80癌细胞的生存能力，该细胞过表达ABCG2转运蛋白。但是，在H460/MX20和S1-M1-M1-80癌细胞中，MK-2206（0.3和1μm）显着提高了Mitoxantrone，SN-38和Topotecan对Mitoxantrone，SN-38和拓扑转的抗癌效率，如与Cells IC50值相比，与Cells Incum iNCum Incum Incum Incum Incum in Incum in Incum in Incum相比，H460/MX20和S1-M1-M1-80癌细胞中的抗癌细胞中的抗癌效率。MK-2206显着增加了ABCG2 ATPase（EC50 =0.46μm）的基础活性，但并未显着改变其表达水平和膜上的亚位定位。分子建模结果表明，MK -2206通过氢键，疏水相互作用和π -π堆积结合ABCG2转运蛋白的活性袋。
基于PI3K/AKT/mTOR信号通路探讨结直肠癌的发生发展
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，但其发病机制目前仍不清楚。新的证据表明PI3K/AKT/mTOR通路与结直肠癌密切相关。PI3K/AKT/mTOR是一条经典的信号通路，参与调节细胞代谢、自噬、细胞周期进程、细胞增殖、凋亡、转移等多种生物学过程，在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用。本文主要讨论PI3K/AKT/mTOR通路在结直肠癌中的作用及其在结直肠癌治疗中的应用。我们综述了PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤发生、增殖和进展中的重要性，以及几种PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在结直肠癌治疗中的临床前和临床经验。
姜黄素通过靶向胃癌的PI3K/AKT/MTOR信号通路来诱导自噬介导的铁铁蛋白
抽象背景/目的：作为消化系统的非常普遍的恶性肿瘤，胃癌的发病率和死亡率逐年增加。据列表了螺旋病在癌症发育中的关键作用。多酚化合物姜黄素在包括GC在内的多种癌症类型中显示出明显的抗肿瘤作用。然而，姜黄素是否通过调节铁铁作用来参与GC肿瘤发生尚不清楚。材料和方法：用姜黄素（0、10和20μm）处理胃癌细胞AGS和HGC-27。通过CCK-8和LDH释放测定法评估了细胞活力和死亡。LC3B的表达。细胞内的铁铁（Fe 2+），GSH，MDA和脂质ROS水平。通过西部斑点确定了自动标记物（ATG5，ATG7，Beclin 1和LC3B），铁凋亡标志物（ACSL4，SLC7A11和GPX4）以及磷酸化（P）-PI3K，P-AKT和P-MTOR的磷酸化（P）-PI3K和P-MTOR。结果：姜黄素减弱了细胞活力，但刺激了GC细胞中的细胞死亡。姜黄素增强了GC细胞中的自噬，因为ATG5，ATG7，Beclin 1和LC3B的水平升高。此外，姜黄素上调铁，MDA，GSH和ACSL4水平，而下调脂质ROS，SLC7A11和GPX4水平，表明其刺激了GC细胞中的铁毒性。姜黄素降低了细胞中P-PI3K，P-AKT和P-MTOR水平。重要的是，铁铁蛋白抑制剂Ferrostatin-1推翻了姜黄素对GC细胞生存能力，死亡和铁毒性的影响。结论：姜黄素通过失活PI3K/AKT/MTOR信号传导来诱导自噬介导的铁铁毒性来抑制GC的发育。关键字：胃癌，姜黄素，铁毒素，自噬，pi3k/akt/mtor
连接图分析表明PI3K/AKT/MTOR抑制剂是神经母细胞瘤的潜在抗催眠药
简单摘要：尽管有治疗，但很大一部分神经母细胞瘤复发和死亡的患者需要新的个性化策略和治疗靶标。缺氧是几种实体瘤中氧合作用降低的病情，对神经母细胞瘤（NB）肿瘤生物学和患者预后具有深远的影响。建立缺氧与药物化合物之间的新联系可能为NB患者提供新颖的治疗策略。在本研究中，我们成功地识别了19种化合物，主要属于PI3K/AKT/MTOR抑制剂，其抗催眠毒素效应在使用连接性映射软件的九种不同细胞系的基因表达中显示出其抗催眠作用。我们独立确认了在缺氧条件下培养的NB细胞上的这些发现，并用MTORC抑制剂PP242处理。PI3K/AKT/MTOR抑制剂代表了靶向神经母细胞瘤缺氧的潜在有效化合物。pi3k/akt/mTOR抑制剂因此，在涉及神经母细胞瘤患者缺氧肿瘤患者的随机临床试验中，将来将来适用于新的辅助治疗。
Plantamajoside 通过抑制 p38MAPK 和 AKT 磷酸化来调节肺癌的增殖、干细胞和凋亡
植物皂苷（PMS）购自成都慕斯特生物技术有限公司（四川，中国），纯度≥98％。A549、95D、SPC-A1、H460和H292细胞购自美国典型培养物保藏中心（ATCC；美国弗吉尼亚州马纳萨斯）。RPMI-1640培养基购自HyClone公司（Cat#SH30809.01；美国犹他州洛根）。胎牛血清（ATCC 30-2020）购自赛默飞世尔科技公司（美国马萨诸塞州）。二甲基亚砜（DMSO）、1-溴-3-氯丙烷、异丙醇、乙醇、顺铂（DDP）和其他溶剂购自Sigma公司（美国密苏里州圣路易斯）。细胞计数试剂盒-8 (CCK-8)、0.25%胰蛋白酶、0.01 M PBS (粉末，pH7.2～7.4)、1%多聚甲醛、线粒体膜电位测定试剂盒（含JC-1）和100×青霉素-链霉素溶液均购自北京索莱宝科技有限公司（北京，中国）。B27、表皮生长因子 (EGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 均购自 Invitrogen 公司（CA，美国）。一抗，包括抗 Caspas-3 (Cat#ab13847)、抗 Caspas-9 (Cat#ab32539)、抗 SOX2 (Cat#ab93689)、抗 CD44 (Cat#ab216647)、抗
MicroRNA-451a 通过抑制 MIF 介导的 PI3K/AKT 通路抑制吉西他滨难治性胆道癌进展
吉西他滨是治疗胆道癌 (BTC)，包括胆囊癌 (GBC) 和胆管癌 (CCA) 的有效化疗药物。然而，目前很少有其他有效药物可用，特别是对于 GEM 难治性 BTC。我们之前已发现 microRNA-451a (miR-451a) 是 GBC 的潜在治疗靶点。为了阐明 miR-451a 的抗肿瘤作用及其潜在机制，我们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞系中。此外，模拟体内条件，采用致瘤 GBC 类器官和三维 (3D) 细胞培养系统来研究 miR-451a 对 BTC 的抗增殖作用及其对干细胞特性的影响。我们发现，miR-451a 显著抑制了 GBC 和 GR-GBC 中的细胞增殖、诱导了细胞凋亡并减少了化学抗性表型（例如上皮-间质转化）。主要机制可能是磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 通路的负调节，部分是通过直接下调巨噬细胞迁移抑制因子来实现的。基因表达综合数据库显示，miR-451a 是 CCA 组织中下调最显著的 microRNA。引入 miR-451a 在 GR-CCA 中产生了类似的抗肿瘤作用。此外，miR-451a 降低了 3D 球体模型和致瘤性 GBC 类器官中的细胞活力。这些发现表明，补充 miR-451a 是 GEM 难治性 BTC 的潜在治疗策略。
NEAT1–SOD2 轴通过激活肝癌细胞系中的 AKT 赋予索拉非尼和仑伐替尼耐药性
摘要：本研究探讨了长链非编码 RNA 核副斑马组装转录本 1 (NEAT1) 变体 1 (NEAT1v1) 对肝癌细胞系耐药性的影响。NEAT1 敲低激活了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，包括 MAPK 激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)，但抑制了 AKT。此外，NEAT1 敲低使肝癌细胞对索拉非尼和仑伐替尼敏感，这两种药物均在临床上用于治疗肝细胞癌，而它却使肝癌细胞对 AKT 靶向药物 capivasertib 产生耐药性。NEAT1v1 过表达抑制了 MEK/ERK 并激活了 AKT，导致对索拉非尼和仑伐替尼产生耐药性并对 capivasertib 产生敏感。超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 敲低可逆转 NEAT1v1 过表达对分子靶向药物敏感性的影响。尽管 NEAT1 或 SOD2 敲低增强了内质网 (ER) 应激，同时抑制了 AKT，但 ER 应激抑制剂牛磺脱氧胆酸并未恢复 AKT 活性。虽然还需要进一步的体内和临床研究，但这些结果表明 NEAT1v1 通过 SOD2 将肝癌细胞系的生长模式从 MEK/ERK 依赖模式转变为 AKT 依赖模式，并独立于 ER 应激调节对分子靶向药物的敏感性。
miRNA-93-5p 通过靶向 PTEN 介导的 PI3K/Akt 信号通路促进胰腺癌细胞对吉西他滨产生耐药性
摘要 . 目的 . 研究 miR-93-5p 在胰腺癌 (PC) 细胞致癌和吉西他滨耐药中的作用和潜在机制。方法 . 我们将吉西他滨长期暴露于其亲本吉西他滨敏感对应物 Bxpc-3/Par 后，生成了吉西他滨耐药的 PC 细胞系 Bxpc-3/GemR。通过 MTS 测定监测细胞活力。使用 Lipofectamine 3000 试剂进行转染。通过流式细胞术检测细胞凋亡和罗丹明 123 荧光。使用荧光素酶报告基因测定测量荧光素酶活性。通过 qRT-PCR 和蛋白质印迹进行表达分析。结果 . 与 Bxpc-3/Par 细胞相比，在 Bxpc-3/GemR 细胞中观察到活力显著增加和多药耐药-1 (MDR1) 基因表达增强，其中 miR-93-5p 显着上调。 miR-93-5p 下调可抑制 Bxpc-3/GemR 细胞的细胞活力、诱导细胞凋亡并降低 MDR1 表达，而 miR-93-5p 上调则可逆转 Bxpc-3/Par 细胞中的这些特性。我们进一步证实 PTEN 是 miR-93-5p 的直接靶标，miR-93-5p 的过表达伴随着 Bxpc-3/Par 细胞中 Akt 表达磷酸化的显著增加。此外，PI3K/Akt 信号传导的抑制会降低 MDR1 表达。结论。这些观察结果表明 miR-93-5p 通过靶向 PTEN/PI3K/Akt 信号通路调节 PC 细胞中的肿瘤发生和吉西他滨耐药性。
CD8+肿瘤浸润的淋巴细胞的密度与Akt激活和KI-67指数相关
摘要。背景/目标：磷脂型二硫醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路的激活已与犬软组织肉瘤（STS）有关，并且可以用作预后标记。这项研究研究了肿瘤细胞中PI3K/AKT激活与肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）之间的相关性。材料和方法：通过免疫组织化学对总共59个ST样品进行了标记，以计算包括CD3+ T细胞，CD8+ T细胞，CD8+ T细胞，CD20+ B细胞和FOXP3+调节性T细胞的密度。结果：48个样品（81.3％）的肿瘤内tils具有高密度的CD3+ T细胞（平均：283.3细胞/mm 2）和CD8+ T细胞（平均：134.8细胞/mm 2）。相反，CD20+ B细胞（平均：73.6细胞/mm 2）和FOXP3+调节T细胞（平均：9.2细胞/mm 2）很少。CD3+/CD8+，CD3+/CD20+和CD8+/CD20+TIL的丰度高度相关（分别为r = 0.895、0.946和0.856）。尽管如此，TIL密度与临床病理学参数无关
标题 AKT 抑制剂和相关预测性生物标志物的临床开发，用于指导癌症医学中的患者治疗
摘要：丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 是磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 信号级联的关键效应子，在细胞生长、增殖、存活和代谢中起着关键作用。AKT 是人类癌症中最常见的激活通路之一，AKT 依赖性通路的失调与一系列实体肿瘤的发展和维持有关。目前有多种针对 PI3K/AKT 通路不同成分的小分子抑制剂处于临床开发的不同阶段，此外还有旨在提高这些药物治疗效果的新联合策略。在研究 AKT 抑制剂的临床试验中，已经开展了相关研究和转化研究，但识别对 AKT 抑制反应和耐药性的预测生物标志物仍然是一个未得到满足的需求。在本综述中，我们讨论了 AKT 的生物学功能和激活，讨论了其对肿瘤发展和进展的贡献，并回顾了临床试验的疗效和毒性数据，包括 AKT 抑制剂单药治疗和与其他药物的联合治疗策略。我们还讨论了与 AKT 抑制剂开发相关的前景和挑战以及相关的反应和耐药预测生物标志物。关键词：AKT、PI3K、m-TOR、AKT 抑制剂