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ALK，ROS1，RET，...
测序技术的最新进展表明，由染色体重排引起的基因融合是癌症基因组畸变的常见标志之一。例如，对癌症基因组图集（TCGA）数据集进行了详细分析，确定了33种癌症类型的9,966个表征良好的癌症样品中的20,731个基因融合（在对3,838种转录列表过滤后，在648个非否认样品中检测到的3,838个转录列表。另一项研究分析了来自TCGA的9,624个肿瘤的研究总共确定了25,664个融合，并建议融合驱动16.5％的癌症病例的发展，并在超过1％的癌症病例中充当唯一的致癌驱动器（9）。在这篇综述中，我们将总结并讨论新颖的基因融合，除了ALK，ROS1，NTRK和RET融合，这些基因融合被认为是NSCLC中的致癌驱动因素，尤其是对于肺腺癌。这些罕见但可能重要的融合包括神经凝集素1（NRG1）融合，MET融合，涉及成纤维细胞生长因子受体受体（FGFR）家族成员，EGFR融合和BRAF融合的融合基因。Some studies reported that rare primary pulmonary tumors have specific fusion genes, e.g., synaptotagmin 1 ( SYT )- SSX1 or SYT- SSX2 fusions in synovial sarcoma (10) and EWS RNA binding protein 1 ( EWSR1 )- cAMP responsive element binding protein 1 ( CREB1 ) fusion in pulmonary myxoid sarcoma (11);但是，我们不会在这篇评论中包括这些罕见的肿瘤。
1 线布加替尼治疗后 2 线 ALK TKI 治疗的真实结果 ...
• 间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有 NSCLC 病例的 5%。1,2 • ALK + NSCLC 的靶向治疗包括第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼，以及包括布格替尼在内的下一代 ALK TKI。3 • 在 III 期 ALTA-1L 试验中，布格替尼作为 ALK + NSCLC 患者的一线 (1L) 治疗表现出优于克唑替尼的临床疗效。4 • 一项回顾性、非干预性跨国研究先前报告了 1L 布格替尼后的真实世界结果，结果显示，接受 1L 布格替尼治疗，随后接受 ALK TKI 治疗的患者获得了长期的临床益处。 5 • 本分析评估了其他亚组，包括在 ALTA-1L 试验中停用 1L 布格替尼后按对 1L 布格替尼的反应分层的亚组。
ALK 抑制剂克唑替尼用于治疗急性白血病和多发性骨髓瘤细胞
1 约翰内斯古腾堡大学制药和生物医学科学研究所药物生物学系，Staudinger Weg 5, 55128 Mainz，德国；joboulos@uni-mainz.de (JCB)；saeedm@uni-mainz.de (MEMS) 2 维尔茨堡大学医院 Mainfranken 综合癌症中心转化肿瘤学，97078 Würzburg，德国；Chatterjee_M@ukw.de 3 约翰内斯古腾堡大学医学中心第三医学系（血液学、肿瘤学和肺病学），55131 Mainz，德国；Yagmur.Buelbuel@sanofi.com (YB)；munder@uni-mainz.de (MM) 4 维也纳大学食品化学和毒理学系，Währinger Str. 38, 1090 Wien，奥地利； francesco.crudo@univie.ac.at (FC); doris.marko@univie.ac.at (DM) 5 德国癌症研究中心 (DKFZ)、德国癌症联盟 (DKTK)、国家肿瘤疾病中心 (NCT) 癌症基因组研究部，69120 海德堡，德国；s.klauck@dkfz-heidelberg.de * 通讯地址：efferth@uni-mainz.de；电话/传真：+49-6131-3925-751
神经母细胞瘤中间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的治疗靶向性——全面更新
摘要：神经母细胞瘤 (NBL) 是一种交感神经系统的胚胎恶性肿瘤，主要影响 5 岁以下儿童。NBL 高度异质性，范围从自发性退化到高度侵袭性疾病。预后不良的危险因素之一是受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的异常，该酶参与神经系统的正常发育和功能。ALK 突变导致 ALK 及其下游信号通路的组成性激活，从而驱动肿瘤发生。目前已合成了多种立体 ALK 抑制剂，其中几种抑制剂已在临床上使用。主要挑战是对立体抑制剂的获得性耐药性和癌细胞在靶向治疗时的通路逃避策略。本综述将全面概述 ALK 抑制剂在高风险 NBL 中的临床应用以及新型抑制剂的潜力和局限性。由于联合治疗方案不太可能引起耐药性，因此将特别关注 ALK 抑制剂与针对下游信号通路或影响癌细胞生存和增殖的药物的联合治疗。
在随机 3 期 ALEX 研究中，针对未接受治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，免疫组织化学检测组织 ALK 与二代测序检测血浆 ALK 之间的一致性
披露：Noé 博士是 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的员工，并曾接受过其设备、材料、药品、医学写作、礼物、股票或其他服务。Bordogna 博士和 Hilton 女士是 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的员工，并拥有其股票。Archer 博士是 Roche Products Ltd. 的员工，并拥有 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的股票。Smoljanovic 博士是 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的员工。Woodhouse 先生是 Foundation Medicine, Inc. 的员工。Mocci 博士是 Genentech, Inc. 的员工，并拥有 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的股票。Gadgeel 博士曾从阿斯利康、艾伯维、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、F. Hoffmann-La Roche Ltd./Genentech, Inc.、默克、诺华、Novocure、辉瑞、杨森、Blueprint、礼来和武田。
NCI-MATCH 试验中，克唑替尼用于治疗具有 ALK 或 ROS1 重排的肿瘤患者。
NCI-MATCH 旨在表征靶向疗法对组织学不可知的驱动突变阳性恶性肿瘤的疗效。子方案 F 和 G 旨在评估克唑替尼在具有 ALK 或 ROS1 重排的罕见肿瘤中的作用。在至少接受过一次全身治疗后病情进展的恶性肿瘤患者被纳入 NCI-MATCH 进行分子分析，而具有可操作的 ALK 或 ROS1 重排的患者分别被邀请参与子方案 F 或 G。有五名患者进入 F 组（ALK），四名患者进入 G 组（ROS1）。观察到少数 3 级或 4 级毒性，包括肝功能异常和急性肾损伤。对于子方案 F（ALK），反应率为 50%（90% CI 9.8 – 90.2%），4 名符合条件的患者中有 1 名完全反应。中位 PFS 为 3.8 个月，中位 OS 为 4.3 个月。对于子方案 G（ROS1），响应率为 25%（90% CI 1.3 – 75.1%）。中位 PFS 为 4.3 个月，中位 OS 为 6.2 个月。来自 3 家商业供应商的数据显示，ALK 和 ROS1 重排在非小细胞肺癌和淋巴瘤以外的组织学中的患病率很低（分别为 0.1% 和 0.4%）。我们观察到对克唑替尼的反应符合 ALK 融合的主要终点，尽管患者数量很少。尽管累积人数有限，但一些具有这些致癌融合的患者可以对克唑替尼产生反应，这可能在这种情况下发挥治疗作用。
ALK 抑制剂克唑替尼用于治疗急性白血病和多发性骨髓瘤细胞
1 约翰内斯古腾堡大学制药和生物医学科学研究所药物生物学系，Staudinger Weg 5, 55128 Mainz，德国；joboulos@uni-mainz.de (JCB)；saeedm@uni-mainz.de (MEMS) 2 维尔茨堡大学医院 Mainfranken 综合癌症中心转化肿瘤学，97078 Würzburg，德国；Chatterjee_M@ukw.de 3 约翰内斯古腾堡大学医学中心第三医学系（血液学、肿瘤学和肺病学），55131 Mainz，德国；Yagmur.Buelbuel@sanofi.com (YB)；munder@uni-mainz.de (MM) 4 维也纳大学食品化学和毒理学系，Währinger Str. 38, 1090 Wien，奥地利； francesco.crudo@univie.ac.at (FC); doris.marko@univie.ac.at (DM) 5 德国癌症研究中心 (DKFZ)、德国癌症联盟 (DKTK)、国家肿瘤疾病中心 (NCT) 癌症基因组研究部，69120 海德堡，德国；s.klauck@dkfz-heidelberg.de * 通讯地址：efferth@uni-mainz.de；电话/传真：+49-6131-3925-751
水杨酸，生长抑制和免疫
通讯作者：Luc Friboulet博士，Inserm 981，Gustave Roussy Cancer Campus。114 Rue Edouard Vaillant，法国Villejuif 94800。电话 + 33（01）4211-6510：luc.friboulet@gustaveroussy.fr。利益冲突陈述：L.M.咨询，咨询角色：Roche Diagnostics。讲座和教育活动：Bristol-Myers Squibb，Tecnofarma，Roche，Astrazeneca。旅行，住宿，费用：chugai。D.P. 咨询，咨询角色或演讲：阿斯利康，布里斯托尔美犬，Boehringer Ingelheim，Celgene，Daiichi Sankyo，Eli Sankyo，Eli Lilly，Lilly，Merck，Medimmune，Novimmune，Novartis，Pfizer，Pfizer，Prime Oncology，Prime Oncology，Peer Cme，Roche，Roche。 Honoraria：阿斯利康，布里斯托尔 - 美犬squibb，Boehringer Ingelheim，Celgene，Eli Lilly，Merck，Novartis，Novartis，Pfizer，Prime Oncology，Pele CME，Roche，Roche。 Clinical trials research as principal or co-investigator (Institutional financial interests): AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Medimmun, Sanofi-Aventis, Taiho Pharma, Novocure, Daiichi Sanky. 旅行，住宿，费用：阿斯利康，罗氏，诺华，主要肿瘤学，辉瑞A.G. 收到了旅行住宿，国会注册费用来自Boehringer Ingelheim，Novartis，Pfizer，Roche。 从Astrazeneca，BMS，Boehringer Ingelheim，Janssen Cilag，Merck，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi获得的研究赠款。 来自阿斯利康，拜耳，BMS，Boringher Ingelheim，Johnson＆Johnson，Lilly，Medimmune，Medimmune，Merck，NH Theraguix，Pfizer，Roche K.H. 是Inivata的雇员和股东。 O.D. P.L.D.P.咨询，咨询角色或演讲：阿斯利康，布里斯托尔美犬，Boehringer Ingelheim，Celgene，Daiichi Sankyo，Eli Sankyo，Eli Lilly，Lilly，Merck，Medimmune，Novimmune，Novartis，Pfizer，Pfizer，Prime Oncology，Prime Oncology，Peer Cme，Roche，Roche。Honoraria：阿斯利康，布里斯托尔 - 美犬squibb，Boehringer Ingelheim，Celgene，Eli Lilly，Merck，Novartis，Novartis，Pfizer，Prime Oncology，Pele CME，Roche，Roche。Clinical trials research as principal or co-investigator (Institutional financial interests): AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Medimmun, Sanofi-Aventis, Taiho Pharma, Novocure, Daiichi Sanky.旅行，住宿，费用：阿斯利康，罗氏，诺华，主要肿瘤学，辉瑞A.G.收到了旅行住宿，国会注册费用来自Boehringer Ingelheim，Novartis，Pfizer，Roche。从Astrazeneca，BMS，Boehringer Ingelheim，Janssen Cilag，Merck，Novartis，Novartis，Pfizer，Roche，Roche，Sanofi获得的研究赠款。来自阿斯利康，拜耳，BMS，Boringher Ingelheim，Johnson＆Johnson，Lilly，Medimmune，Medimmune，Merck，NH Theraguix，Pfizer，Roche K.H.是Inivata的雇员和股东。O.D. P.L.O.D.P.L.P.L.Novartis的顾问/专家角色。 Blueprint药物，Boehringer Ingelheim，Bristol Myers Squibb，CA，Celgene Corporation，Chugai Pharmaceutical Co.，Clovis肿瘤学，Daiichi Sankyo，Daiichi Sankyo，Debiopharmarm S.A. Pharmaceuticals，H3 Biomedicine，Inc，Hoffmann La Roche AG，Incyte Corporation，Insate Pharma，Iris Servier，Janssen，Janssen，Kura肿瘤学，Kyowa Kirin Pharm，Lilly，Lilly，Loxo肿瘤学 Pharmaceuticals, Merus, Millennium Pharmaceuticals, Nanobiotix, Nektar Therapeutics, Novartis Pharma, Octimet Oncology Nv, Oncoethix, Oncomed, Oncopeptides, Onyx Therapeutics, Orion Pharma, Oryzon Genomics, Pfizer, Pharma Mar, Pierre Fabre, Rigontec Gmbh, Roche, Sanofi Aventis, Sierra肿瘤学，Taiho Pharma，Tesaro，Inc，Tioma Therapeutics，Inc。，Xencor。是Xentech的员工。旅行住宿：Astellas-Pharma，Astra Zeneca，Ipsen，Janssen Oncology A.H. A.H. Amgen，Amgen，Spectrum Pharmaceuticals，Lilly的顾问/咨询角色。邀请了Servier，Amgen，Lilly课程，拜耳的培训的邀请。 CookMédical的Proctor，发言人和GE Healthcare E.A.的专家 咨询或咨询角色：Merck Sharp＆Dohme，GlaxoSmithkline，Celgene Research，Medimmune。 旅行，住宿，费用：Abbvie，Roche，Sanofi，Pfizer，Medimmune。 A.E.邀请了Servier，Amgen，Lilly课程，拜耳的培训的邀请。CookMédical的Proctor，发言人和GE Healthcare E.A.的专家咨询或咨询角色：Merck Sharp＆Dohme，GlaxoSmithkline，Celgene Research，Medimmune。旅行，住宿，费用：Abbvie，Roche，Sanofi，Pfizer，Medimmune。A.E.Abbvie，Agios Pharmaceuticals，Amgen，Argan-X BVBA，Arno Therapeutics，Astex Pharmaceuticals，Astra Zeneca，Ave，AVE，AVE，AVE，AVE，AVE，AVE，AVE，AVE，AVE，AVE，ASTEX Pharmaceuticals，AMGAN-X BVBA的临床试验主/子注视剂 Blueprint药物，Boehringer Ingelheim，Bristol Myrs Squibb，Celgen Corporation，Chugai Pharmaceutical Co.，Clovis肿瘤学，Daichi Sankyo，Devis，Choharms.a. Inc.，GlaxoSmithkline，H3 Biomedicine，Inc，Hoffmann La Roche AG，Inte Pharma，Irris Servier，Jansen Cilag，Kyowa Kiin Pharm。 临床试验的主/子注视器（Inst。） for ABBVIE, Aduro, Agios, Amgen, Argan-X, AstraZeneca, Ave Pharmaceuuticals, Bayer, Beigen, Bluepring, BMS, Boeringer Ingelheim, Celgen, Chugai, Clovis, Daichi Sankyo, Deteram, Eisai, EoS, exelixis，格式，gamabs，Genentech，Gotec，GSK，H3 Biomedecine，事件，先天性药物，Jansen，Kura Oncology，Kyowa，Lilly，Lilly，Lylill，Loxy，Lysarc，Lysarc，Lytix Biopharma，Medimmuni，Medimmuni，Medimmuni，Merus，Merus，Merus，Merus，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，网络，网络Therapeutics，Novartis，Octimet，Oncoethx，Choress AB，Orion，Pfizer，Pharmamar，Pierre Fabre，Roche，Sannofi，Sannofi，Sannofi，Servier，Servier，Sierra Oncology，Taiho，Taiho，Takeda，Takeda，Takeda，Tesaro，Tesaro，Tesaro，Xencord。 自2017年9月以来的Medimmun的全职员工。 阿斯利康和格里特酮的股份。 B.B.Blueprint药物，Boehringer Ingelheim，Bristol Myrs Squibb，Celgen Corporation，Chugai Pharmaceutical Co.，Clovis肿瘤学，Daichi Sankyo，Devis，Choharms.a. Inc.，GlaxoSmithkline，H3 Biomedicine，Inc，Hoffmann La Roche AG，Inte Pharma，Irris Servier，Jansen Cilag，Kyowa Kiin Pharm。临床试验的主/子注视器（Inst。） for ABBVIE, Aduro, Agios, Amgen, Argan-X, AstraZeneca, Ave Pharmaceuuticals, Bayer, Beigen, Bluepring, BMS, Boeringer Ingelheim, Celgen, Chugai, Clovis, Daichi Sankyo, Deteram, Eisai, EoS, exelixis，格式，gamabs，Genentech，Gotec，GSK，H3 Biomedecine，事件，先天性药物，Jansen，Kura Oncology，Kyowa，Lilly，Lilly，Lylill，Loxy，Lysarc，Lysarc，Lytix Biopharma，Medimmuni，Medimmuni，Medimmuni，Merus，Merus，Merus，Merus，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，网络，网络Therapeutics，Novartis，Octimet，Oncoethx，Choress AB，Orion，Pfizer，Pharmamar，Pierre Fabre，Roche，Sannofi，Sannofi，Sannofi，Servier，Servier，Sierra Oncology，Taiho，Taiho，Takeda，Takeda，Takeda，Tesaro，Tesaro，Tesaro，Xencord。 自2017年9月以来的Medimmun的全职员工。 阿斯利康和格里特酮的股份。 B.B.临床试验的主/子注视器（Inst。） for ABBVIE, Aduro, Agios, Amgen, Argan-X, AstraZeneca, Ave Pharmaceuuticals, Bayer, Beigen, Bluepring, BMS, Boeringer Ingelheim, Celgen, Chugai, Clovis, Daichi Sankyo, Deteram, Eisai, EoS, exelixis，格式，gamabs，Genentech，Gotec，GSK，H3 Biomedecine，事件，先天性药物，Jansen，Kura Oncology，Kyowa，Lilly，Lilly，Lylill，Loxy，Lysarc，Lysarc，Lytix Biopharma，Medimmuni，Medimmuni，Medimmuni，Merus，Merus，Merus，Merus，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，网络，网络Therapeutics，Novartis，Octimet，Oncoethx，Choress AB，Orion，Pfizer，Pharmamar，Pierre Fabre，Roche，Sannofi，Sannofi，Sannofi，Servier，Servier，Sierra Oncology，Taiho，Taiho，Takeda，Takeda，Takeda，Tesaro，Tesaro，Tesaro，Xencord。 自2017年9月以来的Medimmun的全职员工。 阿斯利康和格里特酮的股份。 B.B.临床试验的主/子注视器（Inst。）for ABBVIE, Aduro, Agios, Amgen, Argan-X, AstraZeneca, Ave Pharmaceuuticals, Bayer, Beigen, Bluepring, BMS, Boeringer Ingelheim, Celgen, Chugai, Clovis, Daichi Sankyo, Deteram, Eisai, EoS, exelixis，格式，gamabs，Genentech，Gotec，GSK，H3 Biomedecine，事件，先天性药物，Jansen，Kura Oncology，Kyowa，Lilly，Lilly，Lylill，Loxy，Lysarc，Lysarc，Lytix Biopharma，Medimmuni，Medimmuni，Medimmuni，Merus，Merus，Merus，Merus，MSD，MSD，MSD，MSD，MSD，网络，网络Therapeutics，Novartis，Octimet，Oncoethx，Choress AB，Orion，Pfizer，Pharmamar，Pierre Fabre，Roche，Sannofi，Sannofi，Sannofi，Servier，Servier，Sierra Oncology，Taiho，Taiho，Takeda，Takeda，Takeda，Tesaro，Tesaro，Tesaro，Xencord。自2017年9月以来的Medimmun的全职员工。阿斯利康和格里特酮的股份。B.B.B.B.Honararia在过去的5年中，对于以下任何发言人，咨询或咨询角色，来自：Actelon，Agenus，Bayere，Bayer，BMS，BMS，Martipses，Gishk，Gishk，Gsk，Gsk，Haliodx，Incyte，Incyte，IO Biotech，IS io Biotech，是药品GmbH，MSD，Nextarity，Pfizer，Pfizer，polynoma，Regeneron，Sanafi，Sellas，Skylinedx。F. F. A.旅行/住宿/费用，来自阿斯利康，葛兰素史克，诺华和罗氏的费用，他的机构已从阿斯利康，礼来，礼来，诺华，辉瑞，辉瑞和罗氏的研究中获得了研究。C.M：来自Amgen，Asellas，Astra Zeneca，Bayer，Beigen，BMS，Celgen，Celgen，Deleharm，Genentech，Ipsen，Ipsen，Lilly，Lilly，Lilly，Lilly，Medimmuni，MSD，MSD，Novartis，Roche，Roche，Roche，Roche，Sanfi，Oriion，c.m。<最近5年的咨询公司来自阿斯特拉赛，阿斯特克斯，克洛维斯，克洛维斯，gsk，lilly，MSD，Mission Therapeutics，Merus，Pfizer，Pharmamar，Pierre Fabre，Pierre Fabre，Roche/Roche/Geentech，Sanif，Sanif，Sanif，Sance，Serve，Serve，Serve，Serving，Symphogen，Synmphogen和Takeda。<最近5年的咨询公司来自阿斯特拉赛，阿斯特克斯，克洛维斯，克洛维斯，gsk，lilly，MSD，Mission Therapeutics，Merus，Pfizer，Pharmamar，Pierre Fabre，Pierre Fabre，Roche/Roche/Geentech，Sanif，Sanif，Sanif，Sance，Serve，Serve，Serve，Serving，Symphogen，Synmphogen和Takeda。Received institutional grants for clinical and translational research from AstraZeneca, Boehringer-ingelheim, Bristol-Myers Squibb (BMS), Inivata, Lilly, Loxo, OncoMed, Onxeo, Pfizer, Roche-Genentech, Sanofi-Aventis, Servier, and OSE Pharma.
用第二代ALK抑制剂治疗的肺癌患者的大脑中的新肿瘤
辉瑞的生成人工智能（AI）辅助技术，Maia（医疗人工智能助理）用于生产此抽象的简单语言摘要，以准备初稿。使用此工具/服务后，作者根据需要审查并编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。
1 针对 ALK 的联合疗法...
此预印本的版权所有者此版本于 2022 年 11 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.10.30.512477 doi：bioRxiv preprint