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非小细胞肺癌中的EML4 -Alk生物学和耐药性：发现的新阶段
肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）可以通过不同类型的突变事件（例如点突变，例如神经母细胞瘤中的F1174L）和基因融合来驱动致癌活性，例如用棘皮动物微蛋白蛋白蛋白微蛋白微蛋白相关蛋白质类似蛋白质类似蛋白质的4（EML4）中的非蛋白质类细胞（EML4）中的非细胞癌（NSM）中的细胞（NS）。EML4-ALK变体是由不同的断点，不同大小和属性的融合而产生的。最常见的变体（变体1和变体3）形成具有不同物理特性的细胞室。在变体1中的部分，可能错误折叠的β-螺旋体域赋予其形成的隔室，对蛋白质稳定性的HSP90的依赖性更大，并且对碱性酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的细胞敏感性更高。这些差异转化为诊所，因为平均而言，变体3会恶化患者的病情并增加转移性风险。最新一代的ALK-TKIS对大多数EML4-Alk融合患者都是有益的。然而，对ALK抑制剂的耐药性可以通过EML4-Alk融合的激酶结构域内的点突变发生，例如G1202R，从而降低抑制剂有效。在这里，我们讨论了EML4-ALK变体的生物学，它们对治疗反应的影响，ALK-TKI耐药机制和潜在组合疗法。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡 基于注意力预测分子特性的定向消息传递 alpha活性神经调节由基于单个α的神经反馈学习在生态环境中诱导的：一项双盲随机研究 抗激素药物发现和发育：以所有可能的方式针对病毒及其宿主 基于大脑连接性的预测组合遥控器... 表皮生长因子受体的患者的存活... 大脑按时：发育与神经变性之间的联系 阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1 人的大脑通过躯体镶嵌的镜头 认知时间的大脑信号箭头 人类神经干细胞的自我更新和分化之间的时间平衡需要淀粉样蛋白前体蛋白 全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响 多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
免疫原性细胞死亡（ICD）在临床上具有相关性，因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应，从而延长了化学疗法的影响，而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化，增加了垂死细胞的免疫原性：钙网蛋白在细胞表面的暴露，ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里，我们研究了抑制肿瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制可能性，可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。多种证据辩称，有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用：（i）它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata； （ii）可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应； （iii）在支配碱性突变体的背景下失去了效果； （iv）通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时，它们诱导了一种免疫反应，从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩，无论其免疫能力如何，在免疫降低效率的背景下，复发频率更高，从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50％。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中，并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护，但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外，PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说，这些结果支持了以下论点，即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡
分子表示学习（MRL）长期以来在药物发现和材料科学领域至关重要，并且由于自然语言处理（NLP）和图形神经网络（GNN）的发展，它取得了重大进展。nlp将分子视为一维顺序令牌，而GNN则将它们视为二维拓扑图。基于通过不同的消息传递算法，GNN在检测化学环境和预测分子特性方面具有各种性能。在此，我们提出了定向的图形注意力网络（D-GAT）：具有定向键的表达性GNN。我们策略成功的关键是按照指示图处理分子图，并通过缩放的点 - 产物注意机制来更新键状态和原子状态。这使模型可以更好地捕获分子图的子结构，即官能团。与其他GNN或消息传递神经网络（MPNN）相比，D-Gats的表现优于15个重要分子属性预测基准中的13个。
ALK 重排 NSCLC 患者的真实临床实践
1 日本水户市筑波大学水户共同综合医院-水户医疗中心呼吸内科；2 日本水户市水户医疗中心呼吸内科和胸外科；3 日本日立市日立综合医院呼吸内科和胸外科；4 日本东海市茨城东医院呼吸内科；5 日本水户市筑波大学常陆那珂医疗中心呼吸内科；6 日本笠间市茨城县中央医院呼吸中心；7 日本土浦市土浦共同综合医院呼吸内科和胸外科；8 日本筑波大学临床医学院；9 日本筑波市筑波医疗中心医院呼吸内科和胸外科； 10 日本筑波筑波纪念医院胸外科；11 日本土浦霞浦医疗中心呼吸内科；12 日本阿见町东京医科大学茨城医疗中心呼吸内科和胸外科；13 日本龙崎龙崎赛生会医院呼吸内科；14 日本取手市 JA 取手市医疗中心呼吸内科；15 日本堺町西南医疗中心呼吸内科；16 日本筑波学园综合医院呼吸内科
BC 癌症 ALK 治疗方案摘要 - ...
资格：患者必须符合以下条件： 局部晚期或转移性非小细胞肺癌， 未接受过全身治疗， 实验室确认的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性肿瘤，定义为 IHC 3+、FISH 阳性或分子检测 (下一代测序) 阳性患者应符合以下条件： ECOG 0 至 2， 血压得到充分控制备注： 患者有资格在一线治疗中接受以下其中一种治疗：劳拉替尼、艾乐替尼、克唑替尼或布格替尼。允许因不耐受而更换药物。进展后转换治疗不获得资助 一线劳拉替尼治疗后，序贯 ALK 靶向治疗不获得资助 排除： 患者不得有： 在之前使用 ALK 靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗期间出现进展 严重的急性或慢性医学或精神疾病（包括近期或主动的自杀意念或行为） 测试： 基线：碱性磷酸酶、ALT、总胆红素、LDH、肌酐、钠、钾、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、脂肪酶、ECG、血压 如有临床指征，则进行基线检查（可选，无需提供结果即可进行第一次治疗）：CBC 和 Diff、血小板、C 反应蛋白、白蛋白 治疗期间：
33第三...的ALK抑制剂有效的第一线治疗...
ALK突变。受影响的人通常年轻，通常从不吸烟，并且在许多情况下只被诊断出患有远晚期疾病。两个性别都受到相同能力的影响（2-4）。在诊断时，大约三分之一的ALK突变患者已经患有脑转移，因为博士教授多伦多大学和玛格丽特公主癌症中心的杰弗里·刘（Geoffrey Liu）。 在疾病过程中，中枢神经系统中的转移量为病人的50％至60％（5-7）。 但是，ALK突变也具有潜在的优势。海尔伯格大学Petros Christopoulos。 它是针对致癌驱动器突变的靶向疗法的起点。 用酪氨酸酶抑制剂（TKI）靶向治疗的预测是该突变也是诺斯替氏症，这并不总是每天发生在临床中。 Christopou-补充说，下一代测序（NGS）是诊断突变的选择方法，因为FISH提供了太多不正确的阴性和免疫组织化学（8）。在诊断时，大约三分之一的ALK突变患者已经患有脑转移，因为博士教授多伦多大学和玛格丽特公主癌症中心的杰弗里·刘（Geoffrey Liu）。在疾病过程中，中枢神经系统中的转移量为病人的50％至60％（5-7）。但是，ALK突变也具有潜在的优势。海尔伯格大学Petros Christopoulos。它是针对致癌驱动器突变的靶向疗法的起点。用酪氨酸酶抑制剂（TKI）靶向治疗的预测是该突变也是诺斯替氏症，这并不总是每天发生在临床中。Christopou-补充说，下一代测序（NGS）是诊断突变的选择方法，因为FISH提供了太多不正确的阴性和免疫组织化学（8）。
ALK 阳性肺癌：一个不断变化的目标
在过去的几十年中，肺癌诊断和治疗方面的进步已经改变了患者的治疗效果 1、2。转化研究、临床基因分型和药物发现使得人们能够根据致癌驱动因素的存在对肺癌（即腺癌）进行分子分层，并开发与相应致癌基因相匹配的靶向疗法 2。ALK 基因融合定义了一种非小细胞癌 (NSCLC) 的分子亚型，占肺腺癌的 4–6% 3。2 号染色体上 ALK 基因的染色体重排导致 ALK 中含酪氨酸激酶部分的异位表达及其组成性激活。ALK + 肺癌表现出 ALK 依赖性，通常对使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的 ALK 抑制敏感。到目前为止，五种 ALK TKI 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗晚期 ALK + NSCLC，还有更多药物处于临床开发阶段。尽管对 ALK TKI 的反应显著 4 – 9 ，但几乎所有晚期 ALK + 肺癌患者最终都会通过靶向和脱靶耐药机制经历疾病复发 10 。具有靶向耐药的肿瘤细胞保留对 ALK 的依赖性，而具有脱靶机制的肿瘤细胞则激活 ALK 独立途径来支持增殖和存活。耐药临床样本的重新活检和基因分型是阐明耐药机制和指导序贯治疗方法的关键。然而，解决耐药机制的异质性和防止疾病复发方面仍然存在挑战。在本综述中，我们概述了致癌 ALK 融合的潜在生物学，讨论了目前对 ALK 导向治疗获得性耐药性的理解，并强调了旨在诱导晚期 ALK + 肺癌长期缓解的最新治疗策略，重点围绕一个假设但迫切的问题：治愈转移性 ALK + 肺癌需要什么。
现实世界对劳拉替尼作为第二线及以后的安全性和疗效的研究中，在ALK重新培养的晚期非小细胞肺癌患者
结果：总共38例患者的中位年龄为54岁（范围：30-72）和男性：女性比率为20:18。15（44％）患者在基线时患有脑转移。劳拉替尼的使用为 - 在11（29％）中的第二行，21（55％）的第三行和4（11％）的患者中的第三行。对劳拉替尼的最佳放射学反应是 - 在9（24％）中完全反应，17（46％）的部分反应，9（24％）的稳定疾病和2（5％）患者的稳定疾病。未达到76.6个月的中值随访（95％CI：68.9–100）后，未达到Lorlatinib的无进展生存期（PFS）（95％CI：95％CI：24.3 – not），整个队列的总体存活率（OS）为93.1个月（93.1个月）（93.1个月）（95％CI：95％CI：62-N。中位PFS（p = 0.48）和中位OS（p = 0.74）在第二行和后来的洛拉替尼之间相似。33例（87％）患者经历了与治疗相关的毒性，六名（16％）患者需要改性剂量。
用于治疗儿童 ALK 阳性 ALCL 的靶向药物耐药性
摘要：非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是儿童中诊断出的第三大常见恶性肿瘤。绝大多数儿童 NHL 是伯基特淋巴瘤 (BL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 或淋巴母细胞淋巴瘤 (LL)。多药化疗用于治疗所有这些类型的 NHL，生存率超过 90%，但化疗方案密集，如果复发，预后通常不佳。因此，靶向疗法是解决这些问题的潜在方案。然而，所有靶向药物的主要问题是产生耐药性。耐药机制尚不明确，但增加知识将有助于制定最佳管理策略，通过提高我们对何时选择每种靶向药物以及何时组合方法可能有帮助的理解。本综述总结了目前关于儿童间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性 ALCL 中使用的靶向疗法耐药性的知识。具体来说，我们概述了知识存在差距的地方，并且需要进一步调查以找到解决 ALCL 耐药性临床问题的方法。
可行性和对ALK重型非小细胞肺癌的顺序治疗的挑战
结果：在分析时，70/144（49％）可评估的患者仍然活着。与目标治疗相关的损耗率约为25-30％，用于给药第二代（2G）ALK抑制剂（22％，17/79）或克里唑替尼后任何随后的系统治疗（27％，27/96），以及左他尼布（27％，6/22）或25％（25％）（25％）（25％）（25％）（25％）（25％）。化学疗法实施率为67％（62/93）。多个TKI（MOS 59 vs. 41个月的中值[MOS]与一条TKI线相比41个月，Logrank P = 0.002）和化学疗法（MOS 41 vs. 16个月，Logrank p <0.001）均与更长的存活率显着相关。 预定任何随后的全身治疗的患者的主要原因是临床迅速恶化（n = 40/43或93％）是由肿瘤进展引起的。 在2/3病例（29/43）中，死亡发生在第一次失败的治疗下，而在11/43中，治疗被切换，但患者没有反应，进一步恶化，并在8周内死亡。多个TKI（MOS 59 vs. 41个月的中值[MOS]与一条TKI线相比41个月，Logrank P = 0.002）和化学疗法（MOS 41 vs. 16个月，Logrank p <0.001）均与更长的存活率显着相关。预定任何随后的全身治疗的患者的主要原因是临床迅速恶化（n = 40/43或93％）是由肿瘤进展引起的。在2/3病例（29/43）中，死亡发生在第一次失败的治疗下，而在11/43中，治疗被切换，但患者没有反应，进一步恶化，并在8周内死亡。