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PARP 抑制对患有以下疾病的患者具有长期生存益处
圣安东尼奥——根据 2024 年 12 月 10 日至 13 日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 上公布的 III 期 OlympiA 临床试验的最新结果，在标准治疗后接受奥拉帕尼 (Lynparza) 治疗的高危、BRCA 阳性乳腺癌患者在经过中位 6.1 年的随访后，其生存结果仍然优于接受安慰剂治疗的患者。“OlympiA 试验研究了在携带致病性种系 BRCA 变异的个体中，在完成针对高危乳腺癌的标准治疗后，增加一年口服 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗的效果”，丹娜—法伯癌症研究所癌症遗传学与预防部门负责人、该研究报告人 Judy E. Garber 医学博士、公共卫生硕士说道。 OlympiA 是一项多中心双盲研究，1,836 名 BRCA 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者在完成化疗、手术和放疗后，被随机分配（1:1）接受奥拉帕尼或安慰剂治疗一年。根据该试验的先前结果，奥拉帕尼于 2022 年获批用于辅助治疗某些 HER2 阴性、BRCA 阳性乳腺癌患者。Garber 表示：“这里介绍的第三次预定中期分析数据进一步证明了奥拉帕尼对 BRCA1 或 BRCA2 种系突变的高风险、HER2 阴性乳腺癌患者的益处。”经过中位 6.1 年的随访，接受奥拉帕尼治疗的患者在三阴性乳腺癌和雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌亚组中的生存结果继续显着改善。该研究的两个主要终点——无侵袭性疾病生存期和无远处疾病生存期——均已实现，奥拉帕尼可将每个终点的风险降低 35%。六年后，79.6% 的奥拉帕尼治疗患者无侵袭性复发，83.5% 的患者无远处复发，而安慰剂组分别为 70.3% 和 75.7%。此外，辅助 PARP 抑制与死亡风险降低 28% 相关，并且不会增加患骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓细胞白血病 (AML) 的风险，这两种疾病都是乳腺癌治疗相关的罕见并发症导致的。Garber 表示：“OlympiA 试验的持续数据令人欣慰，因为我们观察到在随访阶段这些乳腺癌患者将获得持续且不断增加的益处，不仅可以提高对复发的保护，还可以提高总体生存率。” “这种疗效证明使得我们能够识别出在开始治疗时可能受益的个体比以往任何时候都更加重要，以便我们能够计划在最合适的时机将奥拉帕尼引入他们的治疗中。”
肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
COVID-19 ARPA 宾夕法尼亚州多功能社区设施计划
概述 多用途社区设施计划（设施）是一项竞争性拨款计划，由 2021 年美国救援计划法案设立的冠状病毒资本项目基金（资本项目基金）资助。2024 年 10 月 10 日，宾夕法尼亚州宽带发展局 (PBDA) 批准向社区主导机构和地方政府单位拨款总计 4500 万美元，用于社区项目建设、收购或改善设施，这些设施已经或将向公众开放，并将直接支持相关设施的工作、教育和健康监测*。设施计划拨款批准
DARPA 2024 财年财务报告
组织结构报告实体 DARPA 隶属于国防部长办公室、国防部主管研究与工程的副部长办公室（OUSD R&E）。根据国防部的政策，DARPA 受 OUSD R&E 和国防研究与工程主任的指导和控制。因此，DARPA 是一个组成报告实体，其资金完全来自国防部 (DoD) 的研究、开发、测试和评估拨款（即国库指数 [TI]-97 账户 0400）。DARPA 在该共享拨款中的资金在限额 1300 和 1320 内报告。披露实体 DARPA 与国防部赞助的联邦资助研究与开发中心 (FFRDC) 有合作关系。根据 SFFAS 47“报告实体”，FFRDC 的财务状况和经营成果未在国防部合并财务报表中报告。虽然 DARPA 有这样的关系，但 DARPA 对 FFRDC 不拥有所有权，也不会受到过去或未来运营收益或损失风险的影响。国防部赞助商只能分配利用 FFRDC 核心能力和独特特征的任务，如赞助协议中所述。此外，国会对可为 FFRDC 提供资金的人员年技术工作数量设定了限制。从历史上看，FFRDC 的资金不到赞助商预算资源的百分之一。赞助协议、合同条款和国会对人员年的资金控制共同限制了联邦政府因 FFRDC 关系而产生的财务和非财务风险。因此，FFRDC 对 DARPA 并不重要。此外，DARPA 尚未确定任何关联方。相关方组织被视为相关方，如果：（1）现有关系或现有关系的一方有能力对另一方的政策决策施加重大影响，并且（2）组织不符合SFFAS 47的包容性原则。劳动力和DARPA的技术办公室DARPA在六个技术办公室雇用了大约250名政府人员，包括近100名项目经理，他们共同监督大约300个研究和开发项目。DARPA的每个技术办公室
人类TDP-43的保守区域在结构上类似于膜结合蛋白FARP1和蛋白质伴侣Bag6和Cyp33
1a人类TDP-43（HSTDP-43）的示意图：NTD-氨基末端结构域，NLS-核定位信号，RRM-RNA识别基序，LCR-low复杂性区域；在RRM1中类似PIASE的序列和假定的聚集和RRM2中的纤维化启动序列被证明，并以粉红色显示顺式P225。1B HSTDP-43 NTD结构域与斑马鱼Farp1的Ferm结构域以及Dali产生的人类Bag6的泛素样域。1C的HSTDP-43残基的溶解倾向为绘制的TDP-43序列绘制的脂质结合区域无序；预测的脂质结合区域无序表示为黑色矩形，并根据HSTDP-43氨基酸序列编号。重组的1d噻铁黄素T荧光在37°C或65°C下在胆固醇（C）和磷脂酰胆碱（PC）的情况下在生理温度下或在65°C下在生理温度下或65°C下在生理温度下或65°C下在生理温度下孵育的HSTDP-43构建体和对照样品；误差线表示来自一式三份实验的平均值的标准误差。1E HSTDP-43 RRM1和小鼠TDP-43 RRM2主题达利生成的叠加到HSCYP33 RRM域的3D模型； MMTDP43 RRM2顺式Proline P225标有粉红色的星号。1f欧米茄生成的人，小鼠，鸡肉和鱼Farp1和TDP-43的多个序列比对，以及Zebra Fish Ferm域的二级结构元素相对于多个序列对齐信息的二级结构元素的二级结构元素；白色和黑色钻石分别代表了TDP-43和FARP1中的假定或实验确认的脂质结合残基。1G人和小鼠CYP33 RRM和PPIASE结构域的多个序列对齐，以及人和小鼠TDP-43 RRM1和RRM2基序； HSTDP-43 RRM1或HSCYP33 PPIASE域的二级结构元素的ESPRIPT生成的渲染相对于多个序列比对信息； TDP-43 rrm2中的顺式脯氨酸用粉红色的星号表示，并且在所有排列序列中，粉红色矩形突出显示了该位置。 CYP33参与底物结合的残基用白色球表示，其中一些与肽基prolyl prolyl cis-Trans异构化的HSCYP33残基由黑色球体表示，而催化HSCYP33 S239不包括由于空间限制而包括。
ARPC 前线 - 空军预备役人员中心 - AF.mil
ARPC Frontline 是 FSS 社区可以参考的资源，用于查找来自总部空军预备役人员中心的最新信息和更新。有关通知的更多信息，请点击嵌入的链接访问 ARPC 数字化转型网页。
第六届 openCARP 计算建模用户会议...
在对心脏疾病进行分层、规划和提供基于设备的精准治疗时，最大的挑战是在众多可用的部署和设置选项中，找出那些能够最大限度地提高特定患者治疗效果的选项。基于物理定律和生理学知识的虚拟心脏技术有望成为应对这一挑战的变革性工具，因为它支持对设备设计、部署和协议进行高效、安全、合乎道德且具有成本效益的评估，并具有预测治疗反应的潜力。
2024 年 11 月 4 日 150S-01H-0030 管理 SHARP 案件状态
环境：环境保护不仅是法律，也是正确做法。这是一个持续的过程，从深思熟虑的规划开始。在训练和任务期间，始终注意保护环境的方法。这样做，您将为维持我们的训练资源做出贡献，同时保护人民和环境免受有害影响。请参阅当前的环境考虑手册和当前的 GTA 环境相关风险评估卡。安全：在训练环境中，领导者必须根据当前的风险管理原则进行风险评估。领导者将根据 TRADOC 安全官在规划和完成每项任务和子任务时完成当前的深思熟虑风险评估工作表，评估任务、敌人、地形和天气、部队和支援可用时间以及民事考虑因素 (METT-TC)。注意：在 MOPP 训练期间，领导者必须确保对人员进行监控，以防潜在的热损伤。在高温类别增加时，必须遵守当地政策和程序，以避免与高温相关的伤害。考虑 MOPP 工作/休息周期和水更换指南 IAW 当前的 CBRN 原则。
计划进行 PARP 治疗相关的基因检测...
计划进行 PARP 抑制剂治疗的治疗相关基因检测自 2019 年 4 月起，PARP 抑制剂可用于治疗患有局部晚期或转移性 HER2 阴性乳腺癌的致病性 BRCA1 和/或 BRCA2 种系突变携带者。在此适应症中，PARP 抑制剂被用作单一疗法。患者应该已经接受过以蒽环类/紫杉烷为基础的化疗，并且在适当的情况下接受内分泌治疗。欧盟委员会于2019年6月扩大了PARP抑制剂的批准。 PARP抑制剂可作为BRCA突变晚期卵巢癌主要治疗后的维持治疗。该建议适用于对晚期（FIGO III 期和 IV 期）BRCA1/BRCA2 突变（种系和/或体细胞）高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者在接受铂类化疗一线治疗后获得反应（完全或部分缓解）的维持治疗。 2020 年 5 月，EMA 的 CHMP 建议扩大适应症，将胰腺腺癌的治疗纳入其中。奥拉帕尼（商品名：Lynparza®）适用于单药治疗，用于治疗携带种系BRCA1/BRCA2突变的转移性胰腺腺癌成年患者的维持治疗，且在作为一线化疗方案的一部分接受至少16周的铂类治疗后病情未出现进展。继乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌之后，前列腺癌是欧洲药品管理局（EMA）批准奥拉帕尼（商品名：Lynparza®）用于治疗的另一种肿瘤类型。该药物可作为口服单一疗法，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者，尽管接受激素阻断治疗，但病情仍会进展。先决条件是已证实 BRCA1/BRCA2 突变（种系和/或体细胞）。每种获批方案中 PARP 抑制剂治疗的先决条件是 BRCA1 和/或 BRCA2 基因的致病突变。根据《基因诊断法》，任何医生都可以要求进行分子遗传种系诊断作为PARP抑制剂治疗的先决条件。然而，必须遵守总干事的要求（例如信息、同意）。您可以从我们的网站 http://www.brca-regensburg.de/ 下载必要的表格。分析是在手臂静脉血样（EDTA血液）上进行的，并在2周内完成。自 01.01 起。2020年，代码11601被添加到EBM目录中，用于“检测或排除种系中BRCA1和BRCA2基因的突变，以用于转移性、去势抵抗性前列腺癌、一线化疗中至少16周含铂治疗后未出现进展的转移性胰腺腺癌、局部晚期或转移性乳腺癌、或铂敏感的、晚期或复发性或进展性的高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的靶向药物治疗，根据产品信息这是强制性的。”报销时需要填写实验室转诊表（表格 10）。任何纯粹针对肿瘤组织体细胞突变的分析均由当地病理部门进行。