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World File Search SystemAfatinib
基于片段的共价配体发现
受最近批准用于癌症治疗的共价激酶抑制剂 (TKI) 的启发，共价探针和药物的开发经历了一场复兴，现在吸引了工业界和学术界的浓厚兴趣，包括针对 EGFR 的抑制剂：阿法替尼 (Gilotrif) 和奥希替尼 (Tagrisso) 或 BTK：阿卡替尼 (Calquence) 和伊布替尼 (Imbruvica)。1–4 与暂时靶向保守底物和/或变构结合位点的非共价小分子不同，共价抑制剂通常在效力、选择性、药代动力学和药效学方面表现出差异化的药理学，因为它们能够与靶蛋白形成不可逆的共价键。 5,6 尽管有这些优点，许多人仍然对共价抑制剂持怀疑态度，因为它们会产生能够引发特异性免疫反应和过敏/超敏反应的蛋白质加合物。7,8 从历史上看，共价药物的发现
A.30 奥希替尼 – 非小细胞肺癌 – EML
一项包括 8 项 RCT、17,621 名患者的 SR &MA 发现，在一线治疗中，第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR TKI 的总生存率无统计学差异。另一项研究比较了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼与吉非替尼和厄洛替尼在转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效，直至病情进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。在疗效方面，主要终点 PFS 有利于奥希替尼组，（mPFS 18.9 对比 10.2 个月；HR 0.46，95% CI 0.37–0.57，P<0.0001），并且还显示出中位总生存期的临床益处，奥希替尼有利于第一代 TKI 组（mOs 38.6 个月（95% CI 34.5–41.8）vs 31.8 个月（95% CI 26.6–36.0）（HR 0.80，95% CI 0.64–1.00，P=0.046）。
kshv重编程宿主能量代谢用于发病机理
肺癌被称为全球最致命的癌症之一，与前列腺，乳房，大脑和结直肠癌的癌症相比，造成更多的死亡（1）。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的约85％（2）。人类表皮生长因子2（HER2）是一种罕见的致癌驱动因素，在1％至3％的NSCLC患者中改变了（3）。HER2改变的主要类型包括基因插入突变，基因扩增和蛋白质过表达（4）。化学疗法仍然是HER2改变的NSCLC患者治疗的重要组成部分，尽管HER2阳性肿瘤对化学放疗相对不敏感（5，6）。几种靶向HER2靶向的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体也已被测试以治疗这些患者。然而，总体响应率（ORR）不令人满意，Her2靶向的TKIS（例如Neratinib，Lapatinib和Afatinib）仅为7.4％（7）。需要针对HER2改变的NSCLC患者进行更多的治疗策略。对免疫疗法和化学疗法在肺癌治疗和HER2改变治疗中的结合知之甚少。因此，我们将HER2突变或扩增和免疫疗法结合化疗的五个晚期NSCLC病例描述为第一线治疗。我们希望此病例系列将为这类患者提供新的临床治疗见解。
osimertinib诱导的心脏 - 菲尔和原子 - a- ...
案例表现：一名63岁的男子，被诊断为患有晚期非小细胞肺癌（NSCLC），骨转移具有表皮生长因子受体突变（外显子19缺失）。他接受了包括阿法替尼和贝伐单抗在内的四种先前的治疗方案。两年后，他发展了抗性并经历了大脑和骨转移，促使转向osimertinib（80 mg/day）。在开始osimertinib之前，他有冠状动脉疾病和高血压史，具有正常心电图（ECG）和左心室射血分数（LVEF）为53％。然而，在启动osimertinib近两个月后，他出现了心脏衰竭症状，LVEF降低到<53％，在ECG上观察到心房颤动。怀疑药物诱导的心脏毒性，osimertinib停止了。停止药物后，他的心脏功能得到了改善，而ECG异常得到了解决。该病例代表了同时发生的心力衰竭和与osimertinib治疗相关的心房颤动的第一个实例。
第四代表皮生长因子受体...
非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的驱动突变之一，尤其在某些人群中，例如亚洲患者和非吸烟者。外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最常见的异常，两者合计占所有EGFR突变的80%以上（1）。在过去的二十年里，靶向治疗的出现深刻改变了晚期驱动基因阳性NSCLC患者的治疗策略。作为NSCLC的重要治疗靶点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）彻底改写了EGFR突变型NSCLC患者的诊断和治疗（2）。与传统化疗相比，第一代（如吉非替尼和厄洛替尼）和第二代（如阿法替尼）EGFR-TKI已显示出更高的反应率和无进展生存期（PFS）。第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）的开发主要是为了克服由于 T790M 耐药突变而对早期 EGFR-TKI 产生的获得性耐药性，这是对早期 EGFR-TKI 产生耐药性的常见机制 (3)。奥希替尼还显示出作为 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗药物的疗效，因为它能够靶向常见的激活性 EGFR 突变和 T790M
外推随机抽取等离子体样品到谷水平的可行性，用于治疗药物监测的小分子激酶抑制剂
摘要：小分子激酶抑制剂（SMKI）广泛用于肿瘤学。用于SMKI的治疗药物监测（TDM）可能会减少不受欢迎或过度暴露。但是，诸如戒断时间的后勤问题阻碍了其在临床实践中的实施。使用消除半衰期将随机浓度推送到槽浓度可能是克服这个问题的一种简单简单的方法。在我们的研究中，在24小时采样期间观察到的血浆浓度用于外推到谷水平。目的是证明与测得的c min值相比，随机抽血样品的外推将导致等效估计的谷物样品。总共分析了2241个血液样本。如果在t最大后绘制样品，则估计的afatinib和sunitinib的水平满足了等效标准。在药物摄入后，erlotinib，伊马替尼和索拉非尼的计算c槽水平分别符合等效性迹象。对于再丙替尼的外推不可行。总而言之，使用平均消除半衰期将随机服用的药物浓度外推到谷浓度，对于多个SMKI是可行的。因此，这种简单的方法可以积极地促进TDM在肿瘤学中的实现。
根据 HPV16 状态评估小分子酪氨酸激酶抑制剂对鳞状细胞癌中 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/β 表达的影响
摘要。背景：尽管对新的治疗方案进行了广泛的研究，但头颈部鳞状细胞癌的预后仍然很差。血小板衍生生长因子 (PDGF) 在 HNSCC 中上调，手术后表达水平降低，表明其在肿瘤发展中发挥作用。HPV 对 PDGF/PDGF 受体 (PDGFR) 通路的影响仍不清楚。在本研究中，我们使用具有不同人乳头瘤病毒 16 (HPV16) 状态的鳞状癌细胞系研究了小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对体外 PDGF 及其受体表达的影响。材料和方法：使用两种人类 HPV16 阴性细胞系 (UMSCC- 11A/-14C) 和一种 HPV16 阳性细胞系 (CERV196)。将肿瘤细胞与 20 μmol/l 的 TKI 尼洛替尼、达沙替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼一起孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖，通过夹心酶联免疫吸附试验评估 PDGF-AA 和 BB 以及 PDGFRα 和 -β 的蛋白质浓度。为了进行统计分析，将结果与未经处理的阴性对照进行比较。结果：在三种测试细胞系中均检测到 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/-β。添加 TKI 导致不同时间点和细胞系的 PDGF/PDGFR 显著（p<0.05）降低。PDGF-AA 的表达效果最强，它始终
未列出代码报告的分子病理学/基因检测 - 医疗保险优势医疗政策
Therascreen ® EGFR RGQ PCR 试剂盒 Therascreen EGFR RGQ PCR 试剂盒对于从非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤组织中检测表皮生长因子受体 (EGFR) 基因是合理且必要的。该测试旨在用于选择适合使用 GILOTRIF™（阿法替尼）（一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）的 NSCLC 患者。PARP 抑制剂使用的种系检测美国 (US) 食品药品监督管理局 (FDA) 已批准几种聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗方法，适用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者。评估同源重组修复 (HRR) 基因（例如 BRCA1 和 2）中有害变异的测试结果可用作对根据已发布的指南和已批准的治疗产品标签正在考虑使用 PARP 抑制剂治疗的患者的一种辅助手段。这些基因检测通常是这些癌症患者常规管理的一部分，是询问一组基因的服务的一部分。在极少数情况下，可能只对一组选定的基因进行有限的检测，以确保符合 FDA 指示的药物使用，其中 NCCN 等指南中概述的其他基因是不必要的，因为患者不符合较大组的检测标准。在以下情况下，使用 PARP 抑制剂进行种系检测是合理且必要的：
鉴定针对 GTPase 的潜在抑制剂——...
背景：K-Ras 基因突变是各种癌症中最常见的基因变异之一，抑制 RAS 信号传导在治疗实体瘤方面显示出良好的效果。然而，寻找能与 RAS 蛋白结合的有效药物仍然具有挑战性。这促使我们探索可以抑制肿瘤生长的新化合物，特别是对于携带 K-Ras 突变的癌症。方法：我们的研究使用生物信息学技术，如 E-药效团虚拟筛选、分子模拟、主成分分析 (PCA)、超精度 (XP) 对接和 ADMET 分析，以确定 K-Ras 突变体 G12C 和 G12D 的潜在抑制剂。结果：在我们的研究中，我们发现阿法替尼、奥希替尼和羟氯喹等抑制剂对 G12C 突变体有强烈的抑制作用。同样，羟嗪、珠氯噻嗪、氟奋乃静和多沙普仑是 G12D 突变体的有效抑制剂。值得注意的是，这六种分子都对突变结构中存在的 H95 隐蔽沟表现出高结合亲和力。这些分子在分子水平上表现出独特的亲和机制，疏水相互作用进一步增强了这种亲和机制。分子模拟和 PCA 揭示了在开关区域 I 和 II 内形成了稳定的复合物。这在三种复合物中尤为明显：G12C-奥希替尼、G12D-氟奋乃静和 G12D-珠氯哌噻吨。尽管 K-Ras 中的开关 I 和 II 具有动态特性，但抑制剂的相互作用保持稳定。根据 QikProp 结果，与 sotorasib 相比，所选分子的性质和描述符在可接受范围内。结论：我们成功地鉴定了 K-Ras 蛋白的潜在抑制剂，为开发针对 K-Ras 突变驱动的癌症的靶向疗法奠定了基础。
一个统一的平台，使用 1250 种癌细胞系的转录组数据对 1562 种药物进行生物标志物排序和验证
简介：体外细胞系模型为研究可用于癌症全身化疗的化合物提供了宝贵的资源。然而，由于数据分散在几个不同的数据库中，这些资源的利用受到限制。在这里，我们的目标是建立一个平台，能够验证化学耐药性相关基因并对可用的细胞系模型进行排序。方法：我们处理了四个独立的数据库，DepMap、GDSC1、GDSC2 和 CTRP。对基因表达数据进行分位数归一化，并分配 HUGO 基因名称以明确识别基因。导出所有药物的耐药性值。使用 ROC 检验计算基因表达与治疗耐药性之间的相关性。结果：我们将四个数据集与 1562 种药物的化学敏感性数据和 1250 种癌细胞系的转录组水平基因表达相结合。我们已利用该数据库建立了一个在线工具，以便在统一的分析流程中关联可用的细胞系敏感性数据和治疗反应 ( www.roc- plot.com/cells )。我们利用已建立的流程对与阿法替尼和拉帕替尼（两种 ERBB2 酪氨酸激酶结构域抑制剂）耐药性相关的基因进行排序。讨论：该计算工具可用于 1) 将基因表达与耐药性关联起来，2) 识别和排序耐药和敏感细胞系，以及 3) 排序耐药相关基因、癌症标志和基因本体途径。该平台将通过验证基因-耐药性相关性和为新实验选择最佳细胞系模型，为加速癌症研究提供宝贵支持。2022 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY 许可 ( http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/ ) 开放获取的文章。