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ERK和MTORC1抑制剂增强了黑色素瘤BRAF（V600E）突变中OCTPEP-1毒液衍生肽的抗癌能力
1译本毒液集团，马德里食品高级研究所，西班牙马德里E28049； javier.moral@imdea.org 2 Hepatic再生医学小组，马德里食品高级研究所，西班牙马德里E28049； manuel.fernandez@imdea.org 3杜曼蒂纳研究所，昆士兰大学，布里斯班大学，昆士兰州，昆士兰州4072，澳大利亚4个细胞和分子生物学系，QIMR Berghofer医学研究所，澳大利亚QLD 4006，澳大利亚QLD 4006，澳大利亚QIMR疾病计划，Qimr Medical Research of Qimr Medical Researchs，Bristane Instutte，Qimr Berghhecane，QIMR Berghesutter，Qld brerestions，QMR Berghhecte; jeremy.potriquet@sciex.com（J.P。）; jason.mulvenna@gmail.com（J.P.M.）6 AB Sciex，吉尔达法院2号，穆尔格雷夫，墨尔本，VIC 3170，澳大利亚7遗传学和计算生物学系，QIMR Berghofer医学研究所，澳大利亚QLD 4006，QIMR Berghofer医学研究所； pamela.mukhopadhyay@qimrberghofer.edu.au（p.m.）; nic.waddell@qimrberghofer.edu.au（n.w.）8昆士兰州布里斯班分子生物科学研究所，澳大利亚昆士兰州布里斯班4072； andreas.brust@iinet.net.au（A.B.）; patrickwilhelm@fastmail.com（p.w.）; Richard.Clark@uq.edu.au（R.J.C.）; p.alewood@imb.uq.edu.au（p.f.a.）9昆士兰州布里斯班大学生物医学科学学院，澳大利亚QLD 4072； t.smallwood@uq.edu.au 10生物科学学院，昆士兰大学，布里斯班，澳大利亚4072； bgfry@uq.edu.au 11免疫学部，QIMR Berghofer医学研究所，布里斯班，澳大利亚QLD 4006； john.miles@jcu.edu.au 12澳大利亚热带健康与医学研究所（AITHM），詹姆斯·库克大学，凯恩斯，凯恩斯，QLD 4811，澳大利亚澳大利亚13号，澳大利亚13分子治疗中心，詹姆斯·库克大学，塞恩斯，库恩斯，QLD 4811，澳大利亚澳大利亚，澳大利亚14澳大利亚生物学和分子生物学中心，曾经maria.ikonomopoulou@imdea.org†联合启示作者。
携带 BRAF 突变的肿瘤类型不可知疗法 - ArTS
1 意大利的里雅斯特大学医学、外科和健康科学系，Piazza Ospitale 1, 34129 的里雅斯特， silcorona@hotmail.it（SPC）; dgenerali@units.it (DG) 2 乳腺癌科和转化研究科，克雷莫纳地区社会卫生局，Viale Concordia 1，26100 克雷莫纳，意大利； mmed.sir@gmail.com （微软）； carlastrina@gmail.com （客服）； manuelamilani@googlemail.com（毫米）; mariarosacappelletti@gmail.com （MRC）; n.ziglioli@asst-cremona.it（新西兰）; valeriacervoni89@gmail.com (VC) 3 意大利克雷莫纳健康与社会保健公司解剖病理学系，Viale Concordia 1, 26100 克雷莫纳，意大利； g.ferrero@asst-cremona.it 4 医院药房，克雷莫纳地区健康与社会保健公司，Viale Concordia 1, 26100 克雷莫纳，意大利； a.machiavelli@asst-cremona.it 5 佛罗伦萨大学健康科学系，临床药理学和肿瘤学系，Viale Pieraccini, 6, 50139 佛罗伦萨，意大利； giandomenicoroviello@gmail.com * 通讯地址：ottavia.b88@gmail.com
针对 BRAF 突变胆道癌
随机 III 期 BIL-CAP 试验的最新有争议的结果支持使用辅助卡培他滨，因为与单独观察相比，实验组的 OS 更长（分别为 53 个月和 36 个月，风险比 [HR] 0.75，95% CI 0.58-0.97；在预设的按方案分析中 P = 0.0028）。14 对于晚期 BTC 患者，继具有里程碑意义的 ABC-02 试验比较顺铂-吉西他滨 (CisGem) 双药与吉西他滨单药治疗后，一线全身化疗代表了目前的标准治疗方法。 15 根据这项针对 410 例 BTC 的 III 期试验结果，CisGem 报告称，与吉西他滨相比，该药物在总体人群以及不同解剖亚组中具有统计学上显著的 OS 优势（11.7 个月 vs. 8.1 个月，HR 0.64，95% CI 0.52-0.80；P < 0.001）。这些结果已得到日本 BT22 试验的证实，参考双药组的中位 OS 为 11.2 个月，而接受吉西他滨单药治疗的患者中位 OS 为 7.7 个月。16
通过解读和靶向个性化蛋白质网络改变来克服黑色素瘤对 BRAFV600E 抑制的耐药性
图 1：传统生物标志物分析与患者特异性信号特征分析。遗传/蛋白质生物标志物分析依赖于对常见癌症类型相关基因或蛋白质表达水平的评估（左）。药物组合的设计是根据对周围信号网络状态的推断，基于先前的知识（左）。相比之下，患者特异性信号特征 (PaSSS) 分析涉及数百种癌症相关蛋白质的蛋白质组学分析，并无偏倚地识别每个样本中改变的信号特征，即不依赖于先前对信号通路的了解。这使得能够合理设计基于患者特异性独特重新连接信号网络的个性化靶向药物组合（右）。
新目标疗法的不良事件，BRAF和MEK ...
不良事件，例如中性粒细胞减少症（16％），贫血（38％），淋巴细胞减少症（28％），血小板细胞减少症（10％）和血清ALT（28％），ALP（19-25％）和AST（21％）使用BRAF抑制剂时已记录。7使用简单且广泛使用的Naranjo量表的分析对于评估药物导致不良事件的可能性很有用。该量表使用问卷调查表，其中包括基于因果关系时间框架的10个问题，并在拒绝药物后的反应以提高概率分数。8的分数> 9被解释为“确定”，这意味着该药物很有可能导致不良事件，而低于9的分数被解释为“可能”，“可能”，“可能”或“可疑”。 8本文所述的案例使临床医生能够在实践中更多地了解这些新药物对患者的影响以及Naranjo量表的使用。
构建用于检测KRAS/NRAS/EGFR/BRAF/MET突变的参考材料面板
摘要背景缺乏高质量的下一代测序（NGS）参考材料（RM）阻碍了中国液体活检的临床使用。目的本研究旨在在非小细胞肺癌（NSCLC）相关的KIT肺癌（NSCLC）肉瘤病毒癌（KRAS）/神经母细胞瘤ras Oncogene（NRAS）/epidermal brfe（egigermal raf）（egigermal raf）（egigermal raf）（e-graf）brf）（e-eg ki tipp）（e-eg ki tipp raf）（e-graf）（egigermal raf）（e-eg kin frffipp raf） 目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。然后，通过四个测序平台确定校准精度。平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。所有五家公司的3％，1％和0.3％样本的检测率为100％。对于0.1％的浓度，15个样本的结果不一致，但至少有3家公司对每个突变都有正确的结果。为等离子ctDNA的KRAS / NRAS / EGFR / BRAF / MET突变面板的结论RM开发了，这对于对独立实验室的性能的质量控制至关重要。
miR-410-3p 由维莫非尼通过 ER 应激诱导，并导致黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性
尽管黑色素瘤疗法取得了重大进展，但死亡率仍然很高。控制转录后基因表达的微小 RNA 在 BRAF 抑制剂耐药性的产生中发挥作用。该研究旨在评估 miR-410-3p 在维莫非尼 - BRAF 抑制剂反应中的作用。分析了 12 个原发性结节性黑色素瘤的 FFPE 组织样本。利用激光捕获显微切割技术分离肿瘤部分、瞬时组织和邻近健康组织。在人黑色素瘤细胞系 A375、G361 和 SK-MEL1 上进行体外实验。使用 MTT 法测定维莫非尼的 IC50。用 miR-410-3p 模拟物、抗 miR-410-3p 及其非靶向对照转染细胞。ER 应激由 thapsigargin 诱导。使用 qRT-PCR 测定分离 RNA 的表达。我们发现 miR-410-3p 在黑色素瘤组织中下调。维莫非尼可诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p 表达。miR-410-3p 水平上调会增加黑色素瘤细胞对维莫非尼的耐药性，而抑制 miR-410-3p 水平则可降低耐药性。内质网应激的诱导会增加 miR-410-3p 水平。miR-410-3p 在体外上调 AXL 的表达，并与 starBase 中的侵袭性表型标志物相关。该研究揭示了一种黑色素瘤耐药性的新机制。维莫非尼通过内质网应激诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p。它驱动细胞向侵袭性表型转变，从而对 BRAF 抑制产生反应和耐药性。
致癌基因突变或致癌基因 KRAS 或 BRAF 的过度表达不足以导致致癌基因成瘾
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2020 年 5 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.26.117911 doi：bioRxiv 预印本
晚期黑色素瘤患者对 BRAF 抑制剂产生耐药性的分子通路综述
黑色素瘤是一种侵袭性的黑色素细胞恶性肿瘤，最常见于皮肤。2002年，人们在黑色素瘤中发现了BRAF基因突变，这一发现促成了几种专门针对BRAF V600E突变的小分子抑制剂的开发。针对晚期黑色素瘤的靶向疗法的发展，包括BRAF（V600E）激酶的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、维莫非尼和达拉非尼，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤，从而改善了临床疗效。然而，BRAF抑制剂（BRAFi）耐药性的产生显著降低了长期治疗后的治疗效果。最近的研究已经确定了BRAFi耐药的分子机制。本综述旨在描述BRAFi耐药对黑色素瘤发病机制的影响，以及BRAFi耐药分子途径的现状，包括内在耐药、适应性耐药和获得性耐药。本综述将讨论如何了解与 BRAFi 耐药相关的机制有助于确定有用的策略来克服晚期黑色素瘤患者对 BRAF 靶向治疗的耐药性。
BRAF 突变黑色素瘤治疗的长期结果...
摘要 大约 50% 的黑色素瘤都含有激活性 BRAF 突变。对于患有此类体细胞变异的晚期黑色素瘤患者，可以应用 BRAF 和 MEK 抑制剂联合靶向治疗，以显著提高生存概率。然而，耐药机制以及阴性预测生物标志物（乳酸脱氢酶水平升高、转移性器官疾病部位数量多、脑转移）仍然是治疗黑色素瘤患者的主要问题。最近有报道称，未经治疗的患者在接受 5 年联合靶向治疗后，总生存率 (OS) 达到 34%，具有里程碑意义。另一方面，携带 BRAF 突变并接受伊匹单抗加纳武单抗一线免疫检查点阻断的患者 5 年 OS 率为 60%。根据这些数据，黑色素瘤患者可以达到长期生存，但这是否等同于转移性黑色素瘤的真正治愈仍不清楚。在这篇综述中，我们总结了针对携带激活 BRAF 突变的晚期黑色素瘤的联合靶向治疗和免疫治疗的最新结果，并讨论了基线特征对长期结果的影响。