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BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
医保福利计划扩大针对 HER2 阴性乳腺癌患者的 BRCA1 和 BRCA2 种系变异检测项目 - 修订项目 732
有关产品层级安排的私人健康保险信息可在 www.privatehealth.gov.au 上找到。有关临床类别中 MBS 项目列表的详细信息可在该部门的网站上找到。私人健康保险最低住宿福利信息（包括 MBS 项目住宿分类）可在《联邦立法公报》上找到的最新版本的《2011 年私人健康保险（福利要求）规则》中找到。如果您对私人健康保险有疑问，请发送电子邮件至 PHI@health.gov.au。
exo1和DNA2介导的ssDNA间隙扩展对于ATR激活和维持BRCA1缺陷细胞的生存力至关重要。
抽象的DNA复制面临着源自内源性或E X强度来源的DNA病变的挑战，导致单链DNA（SSDNA）的积累，从而触发了Atr c Hec Kpoint响应的激活。为在存在受损的DNA的情况下完成基因组复制，细胞采用DNA损伤耐受机制，不仅在停滞的复制叉上运行，而且在ssDNA间隙下，源自病变下游DNA合成的SSDNA间隙。在这里，我们证明了人类细胞积累了复制后的ssDNA间隙。t hese间隙，由远程切除exo1和dna2引起了b y p rimpol谴责，并构成了与失速的叉子相比，ssDNA信号的主要起源是负责复制应力的ATR激活的主要起源。引人注目的是，当与BRCA1缺乏症结合使用时，EXO1或DNA2的丢失会导致合成致死性，但不能导致BR Ca2。他的现象与仅BRCA1仅有助于ssDNA间隙的扩展的观察结果一致。非常明显的是，BRCA1缺陷型细胞会上瘾Exo1，DNA2或BLM的Xpression。他对Br Ca1突变肿瘤的远距离切除术的依赖，从而阐明了这些癌症的潜在治疗靶标。
国家脑研究中心（NBRC）邀请申请“人工智能”项目下的两个“项目科学家（项目）”职位
拥有公认大学的理学/医学博士学位（具有零年或以上经验）或工程或技术硕士学位，并在与项目、图像处理、计算机视觉、人工智能和机器学习相关领域拥有 3 年经验 所需资格 非常出色的 MATLAB/C/C++/Python 编程技能 职责 项目科学家将领导 AI 工具开发，用于分析低分辨率 MRI 图像，并使用之前从同一参与者收集的 0.5T 和 3.0 T 数据将其达到 3T 标准 奖学金 项目科学家 I 每月 56,000/- +HRA 按照规定 项目科学家 II 每月 61,000/- +HRA 按照规定 项目科学家 III 每月 67,000/- +HRA 按照规定 年龄限制 最多 35 岁（截至申请截止日期） 项目研究员 Arpan Banerjee 教授，科学家 VI，NBRC
FY24 BRC 竞争对手名单.xlsx
队伍名称 单位 队伍名称 单位 1LT TAYLOR, ALEXANDER 1LT CEFALU, NICHOLAS SFC BACILIO, FRANCISCO 1LT BOHNEMANN, JACOB 1LT TOTH, JAMES SGM KLINE, JUSTIN 1LT GROTON, JOSEPH SFC HODGES, SCOTT 1LT NUNN, NATHAN 1LT GRIMSON, TRAJAN 1LT STEWART, NOAH 1LT MELANSON, JOSH 1LT GROTELUESCHEN, CALEB 1LT MCKANE, JAMES 1LT KIM, JASON SSG HOWARD, GRANT MAJ BREGE, JONATHAN 1LT NIELSEN, CONNOR CPT JOSEPH, JOO CPT WINNE, DAVID 1LT MALONE, WESLEY CPT CHRISTOPHER, CHAD 2LT BAUCOM, JUSTIN SSG约翰逊、怀亚特 CPT 欧文、安德鲁 CPT 休伊、罗伯托 SPC 旺蒂、卡丁 CPT 比彻姆、德里克 1LT 恩格尔、特雷弗 SFC 惠特尼、尼古拉斯 1LT 波斯纳、菲利普 CPT 奥图里、亚伦 SSG 贝纳多姆、菲尼克斯 CPT 阿罗约、马科斯 SGT 福克、斯宾塞 SSG 威廉姆斯、扎克瑞 CPT 拉米雷斯、钱德勒 MSG 拉什顿、玛丽安 CPT 斯托里、洛根 SSG 莱斯利、泰特 SFC 吉尔、大卫 1LT 温斯基、安德鲁 SGT 文罗、约瑟夫 SGT 邓菲、马修 1LT 翁、翁 1LT 萨瑟兰、帕特里克 1LT 贝茨、伊桑 1LT 约翰逊、科林 SPC RUSSELL、WILLIAM SPC HEDRICK、BENJAMIN 1LT MIDDLETON、MILES SSG WALKER、BRETT CPT TOWNES、DAVID SGT DICOCCO、JAMES SFC WEAVER、RICHARD SGT ANDERSON、COY 1LT SWAFFORD、WILLIAM SGT AARNESS、TAYLOR 1LT MORGAN、ZEBULUN SPC DANIELS、JACKSON 1LT CALDERONE、ZACHARY SSG FAZIO、NICHOLAS 1LT POOL、SAMUEL SFC FINN、BRIAN CPT YANCEY、NICHOLAS CPT ROBERTSEN、RICHARD 1LT CAPOBIANCO、ANTHONY CPT REISERT、NICHOLAS 1LT HOFFMAN、MICHAEL SFC BUCKLAND、TYLER SFC ANZURES、JUAN SFC BAHENA、RAY 1LT VINTER、THOMAS MAJ KIM、ERIC SSG NAGEL、CHRISTOPHER CPT TILLERY、CHANCEY 1LT EDO-TERRADAS、OSCAR 1LT POTTER、TANNER CPT STOCKMAL、ANDREW SFC BROWNE、MICHAEL 1LT ROSS、COLE CPT MATZELLE、ROBERT 1LT LEACH、DYLON SPC FALTUS、MICHAEL W01 FEILD、COLIN MAJ BROWN、RICHARD 1LT GORMAN、PATRICK SPC STREEKS、GARRETT SGT ALVAREZ、SAMUEL CPT CALLAS、MICHAEL SFC SCHWASS、JACOB CPT KARSONOVICH、JOSEPH 1LT BURCHFIEL、HALSEY 1LT DURYEA、WILLIAM 1LT SCHMITZER、WALKER 1LT LOVE，JEFFREY 1LT HILFERTY，SAMUEL CPT BOLEN，JOHN 1LT BOYLE，JOHN SPC PROPST，BRYAN SPC PETERSON，DEREK 1LT BRADLEY，GAVIN 1LT BARNES，RYER 1LT MORENO，CALEB 1LT BARKER，JAMES SGT OAKES，STEPHEN 1LT ROB，JACOB SPC MARTIN，TIMOTHY 1LT BLACKIE，ETHAN SSG MALDONADO，CRISPEAN
lig1失活选择性地抑制BRCA1突变细胞在体外和体内的生长
我们在11个BRCA1/2野生型和2个BRCA1突变癌细胞系中进行了CRISPR筛选，以识别与BRCA1突变合成致死的靶标。除了USP1，PARP1和POLQ外，我们还将DNA连接酶基因lig1确定为新的靶标，当被击倒后，会选择性地杀死BRCA1突变细胞。对乳腺癌和卵巢癌细胞系中Achilles数据库中BRCA突变的内部分析进一步验证了BRCA1突变细胞在LIG1上的超依赖性。使用CRISPRN，CRISPRI和RNAI对LIG1的单基因扰动证实了LIG1在BRCA1突变细胞系中失活的致命作用，但不能BRCA1/2野生型细胞系。可以通过与外源性野生型LIG1 cDNA相辅相成，证明遗传工具的目标性质可以挽救这种生存能力。使用可降解的DNA连接酶I融合蛋白，我们证明了DNA连接酶I蛋白水平与BRCA1突变细胞中的生存能力之间存在很强的相关性。酶上无活性的DNA连接酶I突变蛋白（LIG1 K568A）无法营救由内源性LIG1耗竭引起的生存力的损失，从而从小分子抑制剂的角度来支持该靶标的易生化性。使用BRCA1突变体MDA-MB-436衍生的肿瘤在体内复制这些数据，其中肿瘤生长在LIG1丢失后抑制了> 80％。
常见问题 (自行生成 eBRC)
取消之前报告的条目，可以通过将状态标记为“已取消”来完成，同时保留所有其他详细信息不变。？唯一交易 ID 主要用于技术目的。每条 IRM 消息都包含一组 IRN，它们各自的详细信息一起作为一条消息发送，由唯一的交易 ID 区分。交易 ID 会因发送日期不同而不同，并且对于涉及相同 IRN 编号的已修改、已取消和新消息也会不同。每个 IRN 详细信息中的银行参考号在新消息、已修改和已取消消息中可以保持不变。此外，如果多个 IRN 属于同一出口申报，它们可以共享相同的银行参考号。59. 是否可以在单个 API 调用中共享批量 IRM/ORM 数据以推送
BRC生物信息学Illumina基因分型QC和Imputaion Service Pipeline
来自Illumine基因分型微阵列的原始基因分型数据以图像格式（IDAT文件）上传到Genomestudio软件中。此软件通过基于荧光强度的相似性来确定样品的自动聚类来确定等位基因的身份。但是，由于异常强度模式，默认聚类算法可能无法识别有效的簇，也可以将错误的基因型分配给样品。可以通过手动审查和回忆SNP来解决数据的可靠性，信心和整体质量，从而使其成为非常关键的质量控制（QC）程序，然后再使用PLINK或遗传解释进一步QC。此过程可以按; - =几周，具体取决于项目的大小（SNP的数量）。GenomeStudio软件需要至少提供的VWW样品来准确地群集数据，并且如果样本超过= www，我们必须在批处理中进行，以便花费更多的时间。此外，更大的芯片也需要更多的时间，因此成本更高。
铂和PARP抑制剂用于新辅助治疗三重阴性和/或BRCA阳性乳腺癌
Protocol Contributors Chief Investigator: Jean Abraham Trial Geneticist: Marc Tischkowitz Trial Statisticians: Nikos Demiris and Alimu Dayimu Trial Coordinators: Louise Grybowicz, = Erdem Demir, Karolina Lazarowicz, Camila Maidadepontes and Sonia Chukwuka Trial Pharmacist: Anita Chhabra Lead pathologist / UK Central Trial Pathologist: Elena Provenzano试验临床研究研究员：Karen Pinilla和Rebecca Lucey试验管理小组协议贡献者对遗传学感兴趣的医学肿瘤学家：Ellen Copson其他医学肿瘤学家：Anne Armstrong，Karen McAdam和Rebecca Roylance。主要病理学家 /英国中央试验学家：Elena Provenzano试验委员会试验管理小组首席研究人员独立外部临床医生（主席）：Charlie Gourley独立数据和安全监测委员会3独立外部临床医生：Judy Garber（主席）（主席），Lajos Pusztai和Rita Nanda 1独立外部统计学和Brady Driviaf：Mark Bradiia