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新型的双特异性抗体用于滑瘤性关节炎中抗TNF治疗的滑膜特异性靶标
生物药物，尤其是抗TNF，被认为是类风湿关节炎中的金标准疗法。但是，不均匀的效率，感染的发生率和高成本是主要问题。新型组织特异性剂可能会克服全身给药的当前局限性，从而提高效力和安全性。We developed a bispecific antibody (BsAb), combining human arthritic joint targeting, via the synovial-specific single-chain variable fragment (scFv)-A7 antibody, and TNF α neutralization, via the scFv-anti-TNF α of adalimumab, with the binding/blocking capacity comparable to adalimumab -immunoglobulin G （IgG）。BSAB的组织靶向能力在体外人类关节炎和异种移植物严重的合并合并免疫（SCID）小鼠模型中确定。峰值移植物积累在注射后的48小时内，持续水平超过Adalimumab-igG，持续7天，并增加了治疗作用，有效地降低了组织细胞性，并且与标准治疗相比，有效的效果和势力较高。这项研究提供了能够递送药物的BSAB的第一个描述，特定于疾病组织，并有很强的证据表明对人类关节炎滑膜的治疗作用改善，并应用于其他现有生物制剂。
问问专家灰评论：老年血液学
• Retrospective cohort study, single-institution • Treatment: Teclistimab, talquetamab or investigational • N= 99 • Age range 65-89 years • 71% frail at the time of BsAb treatment • Frailty measure used: Simplified (IFM) fraily score (=age, ECOG PS, Charlson comorbidity Index)
双负载抗体药物偶联物的开发
Sutro Cell Free 2010：100L CF 演示 2011：mAbs 2013：nnAA 掺入和 ADC 2014：bsAb 和 ADC 2016：CF GMP 制造 2024：4,000L GMP 运行
引用Betts，A。M.（2021年6月3日）。肿瘤学生物治疗学的定量系统药理学模型。取自https://hdl.handle.ne
双特异性抗体（BSABS）已成为治疗癌症治疗研究策略的组成部分。除了重新靶向临床验证的免疫细胞外，BSAB还针对肿瘤靶向和双重免疫调节剂设计。探索性临床前和新兴的临床数据表明潜力增强了功效和降低的全身毒性。然而，BSAB是一种复杂的方式，在早期临床试验中需要克服的挑战，包括使用最小的预期生物学效应水平（MABEL）方法（MABEL）方法选择相关的起始剂量，并预测尽管有非直觉剂量反应关系，也可以预测有效的剂量。多个因素可能导致临床的可变性，包括由于亲和力，受体表达，靶细胞比率和可溶性靶标的效应子的功能亲和力差异。机械建模方法是一种强大的综合工具，可以了解临床翻译，试验设计和预测方案和策略的复杂性和有助于降低BSAB毒性的剂量毒性。在本教程中，使用案例研究示例提出并说明了机械建模来影响BSABS的决策做出的决策。
释放了双特异性抗体的潜力...
免疫疗法的最新进展改变了癌症治疗，提供了一种有希望的策略，该策略激活了患者的免疫系统以发现并消除癌细胞。在免疫疗法中，非常关注两种独立的抗原或一种具有两个不同表位的抗原，它们与两种单独的抗原或一种抗原接合，在免疫疗法中引起了极大的关注。从医学的角度来看，双抗抗体（BSABS）启用了双重靶向思想，因为大多数疾病很复杂，涉及多种受体，配体和信号传导途径。几项研究研究了BSAB识别不同癌症靶向等癌症，繁殖，转移和免疫调节的过程。通过重新路由细胞或改变其他途径，除了天然抗体的蛋白质外，双蛋白质还具有效应子活性。这打开了广泛的临床应用，并帮助耐药性肿瘤患者对药物的反应更好。然而，对于确定使用这些药物治疗肿瘤，适当组合伴侣以及降低毒性的方法的最佳条件是必要的。在这篇综述中，我们根据其组成和对称性以及交付模式提供对BSAB格式分类的见解，重点关注分子的动作机制，并讨论BSAB开发中的挑战和未来观点。
进展到嵌合抗原受体T细胞疗法后大B细胞淋巴瘤患者的治疗结果
摘要超过60％的复发/难治性（R/R）大细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞会经历疾病的进展。在这种情况下，没有标准的下一步治疗和信息是稀缺和异质的。我们分析了387 R/R LBCL患者，他们从2018年7月至2022年3月在西班牙和英国进行了CAR T细胞的进展。中位总生存期（OS）为5.3个月，根据输注和进展之间的间隔（<2个月[1.9个月]，2-6个月[5.2个月]，> 6个月[未达到]）。进展后，237名（61％）患者接受了治疗。着重于首次治疗，Polatuzumab - Bendamustine - Rituximab（Pola）（Pola），双特异性抗体（BSAB）（BSAB）的总体（38％）为67％（38％），45％（35％）的51％（36％），用于放射线疗法（RADI），IIF（26％），33％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％ （0％）为列纳莱度胺（LENA），化学疗法（CT）的25％（14％）。在生存方面，Pola的12个月进行生存，OS为36.2％和51.0％，BSAB为32.0％和50.1％，RT为30.8％和37.5％，ICI为29.9％和27.8％，ICI为7.3％和20.8％，Lena和6.1％和6.1％和18.3％的CT占CT。三十二名（14％）患者接受了同种异体造血细胞移植，其中位数后中位数为15.1个月后未达到中位OS。总而言之，在CAR T细胞疗法后的前2个月内进展的R/R LBCL患者会出现惨淡的结局。新型的靶向剂，例如polatuzumab和bsabs，可以在CAR T细胞治疗衰竭后长期生存。
进展到嵌合抗原受体T细胞疗法后大B细胞淋巴瘤患者的治疗结果
摘要超过60％的复发/难治性（R/R）大细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞会经历疾病的进展。在这种情况下，没有标准的下一步治疗和信息是稀缺和异质的。我们分析了387 R/R LBCL患者，他们从2018年7月至2022年3月在西班牙和英国进行了CAR T细胞的进展。中位总生存期（OS）为5.3个月，根据输注和进展之间的间隔（<2个月[1.9个月]，2-6个月[5.2个月]，> 6个月[未达到]）。进展后，237名（61％）患者接受了治疗。着重于首次治疗，Polatuzumab - Bendamustine - Rituximab（Pola）（Pola），双特异性抗体（BSAB）（BSAB）的总体（38％）为67％（38％），45％（35％）的51％（36％），用于放射线疗法（RADI），IIF（26％），33％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％）（26％ （0％）为列纳莱度胺（LENA），化学疗法（CT）的25％（14％）。在生存方面，Pola的12个月进行生存，OS为36.2％和51.0％，BSAB为32.0％和50.1％，RT为30.8％和37.5％，ICI为29.9％和27.8％，ICI为7.3％和20.8％，Lena和6.1％和6.1％和18.3％的CT占CT。三十二名（14％）患者接受了同种异体造血细胞移植，其中位数后中位数为15.1个月后未达到中位OS。总而言之，在CAR T细胞疗法后的前2个月内进展的R/R LBCL患者会出现惨淡的结局。新型的靶向剂，例如polatuzumab和bsabs，可以在CAR T细胞治疗衰竭后长期生存。
多发性骨髓瘤中的talquetamab
从历史上看，复发或难治性的多发性骨髓瘤（RRMM）与五角抗性或暴露于Penta的患者的总体生存率为6.6-8个月有关。1 T细胞重定向疗法（如嵌合抗Gen受体（CAR）T细胞和双特异性抗体（BSAB））的武器库代表了改善预后的一步。B细胞成熟抗原（BCMA）靶向剂是首次批准的剂，包括IDECABTAGENE速度剂，表现出73％的总响应率（ORR）和完全响应（CR）或更高的速率（CR）或33％，中位数中值无进展生存率（MPF）为8.8个月，为8.8个月，在最初的预定范围内，在较重的预定范围内。2接下来是Ciltacabtagene Autoleucel，其令人印象深刻的ORR为97％，CR/严格的CR（SCR）率为67％，并且在非常相似的患者中未达到的MPF（12个月的PFS为77％）。3在2022年8月，Teclistamab试验的结果出现了63％的ORR，CR/ SCR为39.4％，MPF为11.3个月4 4转化了复发和难治性疾病的景观。但是，当我们认识到Clistamab的患者复发具有不同的机制，包括BCMA目标中的突变和缺失，因此仍需要新靶标和新药物。talqalamab是一种免疫球蛋白（IG）G4 BSAB与G蛋白偶联受体5级成员D（GPRC5D）和CD3结合，可募集和激活T细胞以靶向骨髓瘤
针对 p53 R175H 突变表位的 DNA 递送单克隆抗体可抑制小鼠肿瘤发展
摘要 肿瘤抑制基因 p53 是癌症中最常见的突变基因，其中 R175H 是最常见的 p53 错义突变。然而，目前还没有针对突变 p53 的靶向疗法或免疫疗法获得批准。在这里，我们表征并研究了一种识别突变 p53-R175H 的单克隆抗体 (mAb)，以了解其亲和力、特异性和体外抗肿瘤细胞活性。然后，我们将表达抗 R175H mAb 或双特异性抗体 (BsAb) 的 DNA 质粒递送到小鼠体内，以评估其治疗效果。我们的结果表明，抗 R175H mAb 以高亲和力特异性结合 p53-R175H 抗原，并识别 HEK293T 或 MC38 细胞上表达的人类突变型 p53-R175H 抗原，与野生型 p53 无交叉反应。在培养细胞中，抗 R175H mAb 表现出比对照更高的细胞毒性，但不会诱导抗体依赖性细胞毒性。我们在敲除内源性突变型 p53 等位基因后，制作了重组 MC38 小鼠细胞系 (MC38-p53-R175H)，该细胞系过表达人类 p53-R175H。在体内，施用抗 R175H mAb 质粒对小鼠的 MC38-p53-R175H 产生了强大的抗肿瘤作用。抗 R175H BsAb 质粒的给药没有显示出治疗效果，但与抗 PD-1 抗体联合使用时观察到了强大的抗肿瘤活性。这些结果表明，针对特定突变表位使用
DM002的临床前功效，双特异性HER3×MUC1-C ...
我们表明，DM002 BSAB可以与HER3和MUC1表达不同的肿瘤细胞结合，并以高于其父母mAb的速率内化，这表明这两个臂之间的协同作用。In vivo, DM002 bsADC, both as vcMMAE conjugates and as novel DNA topoisomerase I inhibitor linker/payload conjugates (BLD1102) potently inhibited growth of HER3 and MUC1 double positive PDX tumors and showed more potent in vivo efficacy than mono-Ab ADCs, consistent with their in vitro internalization findings.The potential indications of DM002研究的重点是肺癌，乳腺癌，CRC，胰腺癌，卵巢癌和胃癌。