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B 细胞非霍奇金淋巴瘤的 T 细胞重定向疗法
过去二十年，B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 治疗取得了几项关键进展，这些进展战略性地利用了适合免疫疗法靶向的 B 细胞谱系标记。首先，将抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 利妥昔单抗添加到一系列标准疗法中，在不同情况下带来了显著的疗效改善，其中最突出的可能是新诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的总体生存优势。随后，多种针对 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了复发/难治性 (rel/ref) DLBCL 的治疗，并且也适用于其他 B-NHL 亚型。最近，利用患者内源性 T 细胞对抗淋巴瘤的长期愿望已经通过 T 细胞重定向疗法实现，例如双特异性抗体 (BsAb)，其结合了对肿瘤表达的 T 细胞抗原（例如 CD3）和 B 细胞抗原（例如 CD19 或 CD20）的双重靶向。这些新型药物作为单一疗法在接受过大量治疗的多种亚型 B-NHL 患者中表现出令人印象深刻的活性。现在，无数临床试验正在探索 T 细胞重定向剂与靶向疗法、抗体-药物偶联物、常规化疗甚至新免疫疗法的组合。在这里，我们重点介绍了用于治疗 B-NHL 的 T 细胞重定向疗法发展的关键里程碑、最近临床试验的新证据和经验教训以及该领域令人兴奋的新方向。
摘要
患者接受过五种药物治疗（68.8%），且对三类药物有抵抗（77.9%）。既往治疗包括抗 CD38（93.5% [83.1% 难治]；dara（90.9% [80.5%]）、IMiD（100% [97.4%]；pom，83.1% [75.3%]）、嵌合抗原受体-T 细胞（31.2%）和 BsAb（39.0% [37.7%]）疗法。dara 组距上次暴露的中位时间为 474 天（d），pom 组距上次暴露的中位时间为 385 天。没有剂量限制性毒性。所有患者均有 ≥1 个 AE（94.8% 级别 [gr] 3/4），最常见的是味觉障碍（79.2%；NA gr 3/4）、中性粒细胞减少症（77.9%；68.8% gr 3/4）、CRS（74.0%；所有 gr 1/2）、口干（64.9%；2.6% 3/4 级）和疲劳（57.1%；5.2% 3/4 级）。CRS 发病时间中位数为治疗后 1 天；中位持续时间为 2 天。ICANS 发生率为 3.9%（3/4 级 1.3%）。感染发生率为 74.0%（29.9% 3/4 级）；大多数 3 级以上感染发生在前 6 个月内（18/23 起事件）。5.8% 的患者因 AE 停止治疗。两名患者出现 5 级 AE（脓毒症和出血性转化性中风）。ORR 为 81.8%；53.2% 的患者完全缓解或更好。中位 DOR 为 22.1 个月（95% CI，13.6–27.0）。首次缓解时间中位数为 1.0 个月（范围， 0.9–6.7）。中位 PFS 为 15.5 个月（95% CI，11.7–24.4）。在抗 CD38 耐药和先前接受过 T 细胞重定向治疗的患者中，反应深度和持久性。初步数据显示，tal 血清浓度通常与 tal 单药治疗在同一范围内。结论：在接受过大量治疗的 RRMM 患者中，这些患者大多对 dara 和 pom 耐药，tal+dara+pom 显示出良好的反应深度和持久性。安全性与每种药物已知的安全性一致。结果支持 tal 作为组合伙伴的多功能性，并值得进一步研究 tal 与 dara 或 pom 的联合使用。