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MicroRNA-451a 通过抑制 MIF 介导的 PI3K/AKT 通路抑制吉西他滨难治性胆道癌进展
吉西他滨是治疗胆道癌 (BTC)，包括胆囊癌 (GBC) 和胆管癌 (CCA) 的有效化疗药物。然而，目前很少有其他有效药物可用，特别是对于 GEM 难治性 BTC。我们之前已发现 microRNA-451a (miR-451a) 是 GBC 的潜在治疗靶点。为了阐明 miR-451a 的抗肿瘤作用及其潜在机制，我们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞系中。此外，模拟体内条件，采用致瘤 GBC 类器官和三维 (3D) 细胞培养系统来研究 miR-451a 对 BTC 的抗增殖作用及其对干细胞特性的影响。我们发现，miR-451a 显著抑制了 GBC 和 GR-GBC 中的细胞增殖、诱导了细胞凋亡并减少了化学抗性表型（例如上皮-间质转化）。主要机制可能是磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 通路的负调节，部分是通过直接下调巨噬细胞迁移抑制因子来实现的。基因表达综合数据库显示，miR-451a 是 CCA 组织中下调最显著的 microRNA。引入 miR-451a 在 GR-CCA 中产生了类似的抗肿瘤作用。此外，miR-451a 降低了 3D 球体模型和致瘤性 GBC 类器官中的细胞活力。这些发现表明，补充 miR-451a 是 GEM 难治性 BTC 的潜在治疗策略。
胆管癌的新辅助治疗
胆道癌（BTC）组成了一组侵略性和罕见的恶性肿瘤，在肝脏外部或肝脏内发生。BTC包括胆管癌（CCA），胆囊癌（GBC）和Vater癌的ampulla（AVC）；根据“历史”解剖学分类，CCA进一步细分为肝外胆管癌（ECCAS） - 包括远端（DCCA）和脊期（PCCA）和肝内胆管胆管癌（ICCA）。值得注意的是，这些亚型反映了生物学，流行病学，预后和治疗策略的不同特征。尽管手术切除仍然是CCA患者的唯一潜在治疗方法，但只有一小部分病例就可以进行根本手术。此外，已经观察到，在探索性剖腹手术期间，发现多达50％的被认为可切除的患者无法切除。此外，即使经过根治性的手术，复发率也很高。新辅助治疗是在这种情况下的一种吸引人的方法，在这种情况下，这种治疗策略有可能改善局部和遥远的控制，以实现R0切除并防止远处转移。但是，目前很少有数据支持CCA中的新辅助治疗，并且几个问题仍未得到解决，包括在该疾病早期阶段的全身治疗活动，最佳的治疗开始时间，患者选择和新辅助治疗的长度。在这篇综述中，我们将讨论有关CCA新辅助系统治疗的可用数据，并在此环境中强调了未来的方向，并特别关注最近发布的数据以及正在进行的和正在进行的招聘试验。
不饱和多孔介质中粪便指标细菌的运输和保留：瞬态水流的影响
摘要用于生产清洁饮用水的摘要，即在瞬态水流中不饱和区域中细菌重新启动的过程至关重要。尽管含有含水的含水层补给是处置病原体的有效方法，但人们担心沉淀后的重新固定。可以更好地了解最初保留在多孔培养基中的细菌如何由于瞬态水含量，运输实验和大肠杆菌和肠球菌摩拉维氏菌的建模而释放到地下水中。用细菌悬浮液接种沙丘砂柱后，以24小时的间隔进行了三个降雨事件。收集了从沙柱中的EF充足，以分析细菌突破曲线（BTC）。降雨实验后，确定了砂柱中的细菌分布。使用不同的模型概念（包括一站动力学附件/脱离（M1），Langmuirian（M2），Langmuirian和Blocking（M3）和两站点附件/分离（M4），使用不同的模型概念（M1），Langmuirian（M2）和两站附件（M4）对收集的BTC和ProFEL保留进行建模。接种后，几乎99％的细菌保留在土壤中。M1和M2细菌模型在观察到的浓度和建模浓度之间具有很高的一致性，并且附着和脱离是在水流中具有频率的多孔培养基中调节细菌运动的两种显着机制。在体验结束时，大多数细菌仍在5 cm至15 cm的深度范围内发现。我们的实验表明，大肠杆菌在沙质土壤中比大肠杆菌更可移动。这项研究的结果还表明，不饱和区是土壤表面和地下水微生物污染之间的重要障碍。需要进行后续研究，以完全理解调节在沙丘砂中未诱发的区域中细菌重新临床的变量。
建立并鉴定患者来源的原代细胞系作为胆囊癌临床前模型
胆囊癌（GBC）是最常见的原发性胆道癌（BTC），是致死率最高的恶性肿瘤之一，来源于胆囊或胆囊管。GBC占BTC的近三分之二，是第六大常见胃肠道癌症（1），具有生长迅速、致死率高的特点。在中国，GBC是第五大胃肠道癌症，高发年龄为50～75岁，女性发病率约为男性的2倍（2,3）。GBC起病隐匿，早期诊断困难，恶性程度高，易发生早期转移，因此GBC预后极差，大多数患者初次诊断时已属晚期，晚期GBC的5年生存率为5%～10%（4）。
精准医疗的前景：生物标志物如何……
胆管癌 (CCA) 是肝胆系统第二常见的原发性恶性肿瘤。不幸的是，CCA 通常在晚期才被诊断出来，此时不建议进行可能治愈的手术治疗。接受手术的患者实现完全切除的概率约为 25% (1)，即使完全切除肿瘤，复发风险也超过 50%。识别和验证可靠的生物标志物对于胆道癌 (BTC) 患者的早期发现、准确诊断、适当的分期/预后、治疗选择和有效监测至关重要 (图 1)。实现早期诊断仍然是提高生存率的挑战，尽管已经发现了许多有希望的生物标志物 (2)，但迄今为止还没有一种生物标志物用于临床实践。
卫生技术简报2023年10月
Zanidatamab是针对患有晚期或转移性人类表皮生长因子2（HER2）阳性胆道癌（BTC）的成年患者开发的。BTC是由胆囊和胆管引起的罕见且多样化的侵略性癌症。胆管是将胆囊，肝脏和胰腺连接在一起的管，所有这些都在消化中使用。HER2在癌细胞中高水平发现时与肿瘤生长的增加有关。手术管理可以在早期BTC中治愈；但是，复发率（癌症恢复时）很高。大部分患者患有晚期或转移性疾病，这意味着癌症在诊断时已经在体内扩散，目前已通过姑息化疗或支持性护理进行治疗。BTC与预后不良有关。目前，对于晚期或转移性BTC患者，缺乏有效的治疗选择。需要替代治疗，例如生物疗法。
免疫疗法和针对晚期胆道癌的靶向疗法：在披萨中添加新口味
简单的摘要：胆道癌（BTC）是一种罕见的病理。在精确肿瘤学的时代，下一代测序（NGS）的发展使人们可以更好地了解每个肿瘤之间的分子差异。FGFR，HER2，IDH1和BRAF等基因的改变导致癌症的发展，生长和增殖。 最近的药物开发允许使用可以针对这些改变并抑制癌症进展的药物。 此外，在这种困难情况下，对免疫系统如何与癌细胞相互作用的理解也导致了免疫疗法，尽管我们仍然不知道如何选择具有更高反应机会的患者。 在这里，我们回顾了BTC治疗情况下有关靶向治疗和免疫疗法的最新数据，不仅讨论了这些药物在现代肿瘤学中的作用，还讨论了这种具有挑战性疾病的未来观点。FGFR，HER2，IDH1和BRAF等基因的改变导致癌症的发展，生长和增殖。最近的药物开发允许使用可以针对这些改变并抑制癌症进展的药物。此外，在这种困难情况下，对免疫系统如何与癌细胞相互作用的理解也导致了免疫疗法，尽管我们仍然不知道如何选择具有更高反应机会的患者。在这里，我们回顾了BTC治疗情况下有关靶向治疗和免疫疗法的最新数据，不仅讨论了这些药物在现代肿瘤学中的作用，还讨论了这种具有挑战性疾病的未来观点。
发现BT8009：nectin-4靶向自行车毒素结合物治疗癌症
摘要：自行车毒素缀合物（BTC）是一种有希望的新的分子，用于靶向毒素有效载荷到肿瘤中。在本文中，我们描述了BT8009的发现，BT8009是目前正在临床评估中的Nectin-4靶向BTC。nectin-4在多种肿瘤类型中过表达，是选择性递送细胞毒性有效载荷的临床验证目标。通过噬菌体显示鉴定了靶向双环肽的nectin-4，该噬菌体表现出对Nectin-4的高度选择性结合，但血浆稳定性低，并且物理化学特性较差。多参数化学优化涉及引入非天然氨基酸的化学优化，导致铅自行车表现出对Nectin-4的高亲和力，生物矩阵中的良好稳定性以及备受改善的物理化学谱。通过可裂解的连接器将优化的自行车缀合至细胞毒素单甲基氨基氨基蛋白E，以提供靶向的药物结合物BT8009，这在体内啮齿动物模型中表现出有效的抗癌活性。■简介
全面的表面组分析以识别和...
抑制剂尚未显示出足够的抗肿瘤活性（4）。因此，迫切需要新的治疗策略。针对细胞表面抗原的免疫疗法，例如治疗性单克隆抗体（mAb）、嵌合抗原受体（CAR）T 细胞和免疫偶联物，例如抗体-药物偶联物（ADC），已在血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤中显示出良好的疗效（5 – 7）。几种 mAb 和 ADC 已在骨肉瘤临床试验中进行了测试（8 – 12）。尽管发现 HER2、IGF1R、GD2 和 GPNMB 在一些骨肉瘤样本中表达（13 – 15），但这些靶标的 mAb 或 ADC 在临床试验中未能表现出足够的抗肿瘤活性（8、9、11、12）。一个潜在原因可能是表面抗原的表达水平低。理想情况下，用作免疫治疗靶点的细胞表面抗原应在肿瘤上具有高表达水平，而在正常组织上表达有限（13-16）。然而，骨肉瘤的表面组尚未得到充分研究。缺乏已知的肿瘤特异性细胞表面抗原一直是未来开发骨肉瘤治疗方法的主要障碍。在当前的研究中，我们试图识别在骨肉瘤中具有治疗潜力的可靶向细胞表面抗原。我们采用高通量集成方法，使用来自骨肉瘤细胞系、患者来源的异种移植（PDX）组织和患者样本的蛋白质组学和转录组学数据来识别高置信度的骨肉瘤细胞表面抗原。我们的数据表明，MT1-MMP (MMP14)、MRC2 (uPARAP/endo180) 和 CD276 (B7-H3) 在骨肉瘤中高度表达。目前，I/II 期临床试验 (NCT03486730) 正在探索 MT1-MMP 作为治疗靶点，联合使用自行车毒素偶联物 (BTC) BT1718。BTC 由受限的双环肽组成，这些肽对靶点具有低纳摩尔亲和力，并且与 ADC 一样，旨在在肿瘤微环境中释放细胞毒性有效载荷 (17)。与 ADC 相比，BTC 具有低分子量（4.5 kDa），这能够快速穿透肿瘤并缩短全身半衰期，从而有助于最大限度地降低毒性 (18)。然而，MT1-MMP 靶向治疗之前尚未在骨肉瘤中进行过测试。
胆管癌中的 FGFR2 抑制
胆道癌 (BTC) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的 2%。根据解剖来源，BTC 可分为肝内 (iCCA)、肝门部或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然这些解剖学 BTC 亚型的突变谱在很大程度上重叠，但 iCCA 以高频率的 IDH1/2 突变 (10-22%) 和几乎 10-15% 的患者中唯一发生 FGFR2 融合而著称。近年来，FGFR2 融合已成为针对 BTC 的精准肿瘤治疗最有希望的靶点之一，FGFR 抑制剂已在欧洲和美国获批用于治疗晚期、已接受过治疗的 iCCA 患者。虽然非融合变异的治疗潜力仍存在争议，但预计 FGFR2 导向疗法领域将得到进一步快速发展和优化。本综述的范围是概述 iCCA 细胞中的致癌 FGFR 信号，并强调与 FGFR2 变异 iCCA 相关的病理生理学、诊断检测策略以及治疗前景和挑战。