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World File Search SystemBTKI
布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂（BTKIS）
摘要：在过去的几十年中，人们对布鲁顿的酪氨酸激酶（BTK）及其针对性化合物的兴趣越来越大。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的下游介体，并影响B细胞增殖和分化。证明BTK在大多数血液学细胞上表达的证据导致了以下假设：BTK抑制剂（BTKI）（例如ibrutinib）可以有效治疗白血病和淋巴瘤。然而，越来越多的实验性和临床数据显示了BTK的重要性，不仅在B细胞恶性肿瘤中，而且在实体瘤中，例如乳腺癌，卵巢，结直肠癌和前列腺癌。此外，增强的BTK活性与自身免疫性疾病相关。这引起了以下假设：BTK抑制剂可以对类风湿关节炎（RA），全身性红斑红血病（SLE），多发性硬化症（MS），Sjögren's综合征（SS），过敏和哮喘进行治疗。在这篇评论文章中，我们总结了有关该激酶以及迄今为止开发的最先进的BTK抑制剂的最新发现，其临床应用主要在癌症和慢性炎性疾病患者中。
维奈克拉（Venclexta）
以及临床专家的意见。pERC 指出，患者在本次提交的材料中描述了他们目前的 CLL 治疗对他们 HRQoL 的一些负面影响，包括副作用、旅行能力以及上班、上学或做志愿者的能力。尽管在研究 CLL13 中，HRQoL 是由欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 (EORTC QLQ-C30) 和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-慢性淋巴细胞白血病 16 (EORTC QLQ-CLL16) 测量的，但在申办方提交材料时结果尚未公布；因此，与相关对照药相比，维奈克拉联合奥比妥珠单抗治疗对 CLL 患者 HRQoL 的影响尚不清楚。患者和临床医生提交的意见也指出，耐受性良好的口服疗法可能会增加价值。 pERC 还指出，与连续使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 相比，维奈克拉联合奥比妥珠单抗在较年轻和/或被认为健康的患者中提供了有限时间或限时治疗，并且根据他们的价值观和合并症，某些患者可能更喜欢暂停治疗。• del(17p) 或 TP53 突变患者：pERC 讨论了使用维奈克拉联合奥比妥珠单抗
鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
抽象演示编号2850
•NX-5948在4（DC 50 = 0.16 nm）和24小时（DC 50 = 0.03 nm）时促进WT BTK的有效降解•获得的抵抗突变减少或废除抗抗增殖物的抗增殖性，以抑制BTK抑制剂的抗抑制作用，并抑制btk的抑制作用，以抑制btk的抑制作用，以抑制btk的抑制作用，以抑制btk的活动。增殖。活性位点中的单个氨基酸变化通常足以显着降低目标占用率。•与以占用驱动的药理学相比，靶向蛋白质降解器采用事件驱动的药理学，诱导具有E3连接酶的三元络合物来促进靶标泛素化。此外，靶蛋白与E3连接酶之间的其他相互作用可以提高三元络合物相对于二进制复合物的稳定性。•NX-5948诱导BTK和CRBN之间的正合作关系，并保留了降解C481S，V416L，T474I和L528W突变体BTK的能力，无论观察到的NX-5948对V4116L和L5528的二进制结合亲和力丧失。•NX-5948显示出与已发表的BTK降解器相比，新型BTKI抗性突变的覆盖范围，特别是在T474i和V416L突变的背景下。•抑制剂和降解器对TMD8细胞上CD86表达的下调与NX-5948的抗增殖作用密切相关。•NX-5948下调突变体TMD8细胞上的CD86表达，并保留抑制具有C481S，V416L，T474I和L528W突变的细胞增殖的能力•NX-5948在蛋白质组学评估中高度选择性地选择了BTK降解；在原代T细胞，TMD8细胞，NX-5948治疗的MM-1R细胞中未鉴定出明显的直接外靶标•NX-5948的1A/B期试验正在进行复发或难治性B细胞恶性肿瘤的患者（NCT05131022）。