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青少年和年轻人的皮质回旋和睡眠之间的关联
抽象序列特异性的DNA结合蛋白（DBP）在生物学和生物技术中起关键作用，并且对具有基因组编辑和其他应用的新特异性的DBP的工程引起了极大的兴趣。尽管使用选择方法对自然发生的DBP进行重新编程，但识别任意目标位点的新DBP的计算设计仍然是一个杰出的挑战。我们描述了一种用于设计小型DBP的计算方法，该方法通过与主要凹槽中的碱基相互作用识别特定目标序列，并将这种方法与实验筛选结合使用，以生成5个不同DNA靶标的粘合剂。这些粘合剂表现出特异性，与目标DNA序列的计算模型紧密匹配，在多达6个基础位置和低至30 - 100 nm的亲和力下。设计的DBP-TARGET站点复合物的晶体结构与设计模型密切一致，突出了设计方法的准确性。设计的DBP在大肠杆菌和哺乳动物细胞中的功能都抑制和激活相邻基因的转录。我们的方法是迈向通往小型途径的重要步骤，因此很容易用于基因调节和编辑的可交付序列特异性DBP。
如何优化心力衰竭患者的利尿剂使用？
考虑心力衰竭的病理生理学和临床表现，使用利尿剂或具有利尿特性的药物对于心力衰竭患者的适当治疗是必不可少的。但是，在临床实践中，通常无法诊断液体扩张，利尿治疗并不总是被充分滴定。今天，除经典的噻嗪类，类似噻嗪类和环的利尿剂外，还有几种具有利尿特性的药物类别。本简短评论的目的是讨论使用当前可用药物优化利尿治疗的不同方法。Several approaches are considered, including a combination of diuretics to obtain a sequential nephron blockade, use of a drug combining a blocker of the renin-angiotensin system (RAS) and an inhibitor of the meta bolism of natriuretic peptides (ARNI), prescription of potassium binders to maintain and up-titrate RAS blockers and mineralocorticoid antagonists, and finally use of葡萄糖通过钠 - 葡萄糖共转运蛋白2系统的肾脏重吸收抑制剂。最佳使用这些各种药物类别应改善生活质量，并减少心力衰竭患者对住院和死亡率的需求。
如何优化心力衰竭患者的利尿剂使用？
考虑心力衰竭的病理生理学和临床表现，使用利尿剂或具有利尿特性的药物对于心力衰竭患者的适当治疗是必不可少的。但是，在临床实践中，通常无法诊断液体扩张，利尿治疗并不总是被充分滴定。今天，除经典的噻嗪类，类似噻嗪类和环的利尿剂外，还有几种具有利尿特性的药物类别。本简短评论的目的是讨论使用当前可用药物优化利尿治疗的不同方法。Several approaches are considered, including a combination of diuretics to obtain a sequential nephron blockade, use of a drug combining a blocker of the renin-angiotensin system (RAS) and an inhibitor of the metab- olism of natriuretic peptides (ARNI), prescription of potassium binders to maintain and up-titrate RAS blockers and mineralocorticoid antagonists, and finally use of葡萄糖通过钠 - 葡萄糖共转运蛋白2系统的肾脏重吸收抑制剂。最佳使用这些各种药物类别应改善生活质量，并减少心力衰竭患者对住院和死亡率的需求。
HNF1B和糖尿病
在与葡萄糖酸钙施用有关的询问之后，提示了UKKA Hyperkalaemia指南（2020）的更新（2020），并提供与使用口腔钾粘结剂和血糖监测有关的新指南。因此，治疗建议的主要更改在此更新的医院部分。MHRA最近委托对葡萄糖酸钙钙的临床适应症，剂量，速率和方法进行了审查，随后已经对患者安全警报和处方指导发出了与治疗高肿瘤血症有关的指导。的反馈，建议在原始医院治疗算法（2020年）中突出两阶段的胰岛素 - 葡萄糖方案。作为回应，于2022年8月发布了一项修正案。这已包含在更新中，因为现在有新的证据支持拟议的阈值（血糖<7 mmol/L），用于在胰岛素 - 葡萄糖后进行5小时输注10％葡萄糖。鉴于越来越多的证据表明6小时可能是足够的，我们还审查了血糖监测。此更改恢复了2014年的协议，并可能有助于提高临床实践中的依从性。仍然没有足够的证据来改变胰岛素给药方案。临床经验正在增长，用于使用新型的钾粘结剂，锆环硅酸钠和patiromer，它们均被许可用于治疗成人的高品质血症。在急性环境中进行了进一步的研究，并已包括在此更新中。现在在急性环境中似乎没有钙复苏的作用。已更新了高品质血症算法（医院），以反映此更新中概述的所有变化，包括iv钙盐的给药速率，使用新型钾粘结剂的更广泛范围包括中度和重度高钾血症，钙的去除，钙的去除和修饰的血液glucose监测的状态。社区和复苏部分也已经进行了审查和更新，尽管临床实践没有重大变化。
共享护理指南Lokelma（Ziroconium Cyclosilicate）和Veltassa
根据局部配方一致的指示，Lokelma和Veltassa都是钾的粘性器，都建议与NICE TA599和NICE TA623保持一致的高钾血症的成年人（即，对于患有持久性高血压和持续性肾脏疾病的人，持续的肾脏疾病3B至5B至5B或心脏失败的人，如果他们确认了serm pots at them pot atem pot atem pot at in.mm pote n.由于高钾血症而导致的肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）抑制剂的优化剂量，而不是透析）。
使用 3D 打印技术升级热塑性聚氨酯长丝的丙烯酸成品皮革——新一代合成皮革和天然皮革
皮革制造过程涉及大量废物处理，会污染环境，有些过程是不可避免的。在目前的研究中，3D 打印技术被用于减少浪费并覆盖皮革中的缺陷区域。本研究重点是使用乳液聚合技术合成丙烯酸粘合剂。分析这些粘合剂的固体含量，以更好地优化用于整理操作的粘合剂量。实验粘合剂的固体含量为 26%。进行了粒度和热重分析，以了解颗粒的大小和形状及其耐热性。这些粘合剂用于皮革整理，并研究了皮革的性能。使用扫描电子显微镜 (SEM) 研究了皮革的表面形态变化。研究了干湿摩擦牢度、涂膜附着力、耐光性和感官性能，发现与对照皮革相比更胜一筹。采用具有轻微缺陷的丙烯酸整理皮革进行 3D 打印，并使用热塑性聚氨酯 (TPU) 作为长丝进行设计。丙烯酸涂层皮革对 TPU 具有良好的附着力，可在短时间内产生大量设计。使用 3D 打印技术将新添加剂添加到皮革中，以产生量身定制的有价值的设计，而不会产生任何浪费
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
胶体Cu – ge – te纳米颗粒的相控制的合成和相变特性
（或溶剂混合物），可以进一步加工成可打印或可涂层的墨水。这些悬浮液的行为通常由Derjaguin – landau – verwey -overbeek（DLVO）理论描述，[3]暗示纳米片在悬浮液中的浓度具有上限，其上限在悬浮液变为不稳定的上限。[4]然而，高浓度悬浮液（墨水）对于形成渗透的粒子网络是必需的，[5]并满足高通量打印和涂层方法的风湿性要求（例如，高粘度）。无论其浓度如何，悬浮液在热力学上都是不稳定的，并且颗粒倾向于通过聚集来减少其表面能量。[6]为了降低沉积速率，必须最小化溶剂和2D材料之间的表面能量差，[3]将分散培养基的选择限制在溶解性包膜可能不适合子分类处理的一些溶剂上。在传统的墨水配方中，添加剂（例如formantant，粘合剂和流变学修饰符）用于解决上述问题，并将2D物质置换到可打印或可涂层的油墨中。[7-10]例如，需要大浓度的聚合物粘合剂（例如70 mg ml-1乙酸纤维素丁酸酯），以将涂抹油墨的粘度提高到适合筛网打印的水平。[11]由于典型的添加剂会对电子特性产生不利影响（例如，
二维材料的温度打印和涂层
（或溶剂混合物），可进一步加工成可印刷或可涂覆的油墨。这些悬浮液的行为通常用 Derjaguin-Landau-Verwey-Overbeek (DLVO) 理论描述，[3] 这意味着悬浮液中纳米片的浓度有一个上限，超过该上限悬浮液就会变得不稳定。[4] 尽管如此，高浓度悬浮液（油墨）对于形成渗透粒子网络是必要的，[5] 并且满足高通量印刷和涂层方法的流变学要求（例如高粘度）。无论浓度如何，悬浮液在热力学上都是不稳定的，并且粒子倾向于通过聚集来降低其表面能。[6] 为了降低沉降速度，必须最小化溶剂和 2D 材料之间的表面能差异，[3] 这使得分散介质的选择限制为少数溶剂，而这些溶剂的溶解度范围可能不适合后续加工。在传统的油墨配方中，为了解决上述问题，将二维材料悬浮液加工成可印刷或可涂覆的油墨，需要使用表面活性剂、粘合剂和流变改性剂等添加剂。[7–10] 例如，需要高浓度的聚合物粘合剂（如70 mg mL-1乙酸丁酸纤维素）来将石墨烯油墨的粘度提高到适合丝网印刷的水平。[11] 由于典型的添加剂会对电子性能产生不利影响（例如，
SHIONOGI 愿望清单
LAP (长效肠外制剂) 药物发现 核酸类似物药物发现 口服长效药物 药物发现的共价结合物 可加速构效关系研究的 AI 技术 发现用于 CNS 区域 MOA 评估的新型 PET 探针 高通量计算机筛选技术 简单 RNA 和 RNA 与低分子量化合物复合物的分析 针对 RNA 靶标的小分子化合物的虚拟筛选 PROTAC，分子胶 获取不可成药靶标的低分子量结合物 通过 PPI (蛋白质-蛋白质相互作用) 抑制剂发现新型药物靶标 中型化合物的细胞内药物递送技术 肽与靶标蛋白对接 通过计算机技术进行蛋白质设计 新型抗体药物平台：多克隆抗体生产技术 通过计算机/AI 识别药物靶标的技术 基于多药理学 为候选药物化合物设计放大合成路线的AI技术 自动化化学合成 散发性阿尔茨海默病的非临床模型 可高精度预测临床肝损伤风险的非临床评估 眼毒性体外评价系统 耳毒性体内/体外评价系统 系统毒理学 器官毒性诊断成像技术 临床生化测量中的AI毒性预测系统