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提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
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